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Von Darmmikrobiota abgeleitete Metaboliten bieten Schutz vor SARS-CoV-2

Eine neue Studie in der Zeitschrift veröffentlicht Darmmikroben unterstrich die Bedeutung ballaststofffermentierender Darmbakterien, die kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) freisetzen, die den Viruseintritt und die Hyperkoagulation begrenzen und eine immunvermittelte antivirale Reaktion induzieren.

Studie: Von Darmmikrobiota abgeleitete Metaboliten verleihen Schutz vor einer SARS-CoV-2-Infektion. Bildquelle: ART-ur/Shutterstock
Lernen: Von Darmmikrobiota abgeleitete Metaboliten verleihen Schutz vor einer SARS-CoV-2-Infektion. Bildquelle: ART-ur/Shutterstock

Hintergrund

Das Darmmikrobiom besteht aus Milliarden von Bakterienzellen, die den Verdauungstrakt bewohnen. Diese mikrobiellen Gemeinschaften beeinflussen maßgeblich die Physiologie von Gesundheit und Krankheit. Das Darmmikrobiom spielt eine entscheidende Rolle bei der Ausführung grundlegender Funktionen im Körper; durch diese beeinflussen sie die meisten pathophysiologischen Prozesse.

Forscher haben vielfältige Funktionen des Darmmikrobioms entschlüsselt, beispielsweise seine Rolle bei Gerinnungsprozessen. Darmmikrobiome sind von besonderer Bedeutung bei viralen Atemwegsinfektionen wie Influenza und COVID-19 sowie bei chronischen Lungenerkrankungen wie Asthma und COPD. Ein günstiges, gesundes Darmmikrobiom kann die Ergebnisse von Virusinfektionen verbessern.

Die Ergebnisse jüngster Untersuchungen zeigen, dass COVID-19-Patienten eine unterschiedliche Darmmikrobiota haben. Das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) fördert den Eintritt des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) und löst die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) aus, indem es die Produktion des Angiotensin-Converting-Enzyms erleichtert.

Viele Zellen im menschlichen Körper exprimieren ACE2, einschließlich der Epithelzellen, die den Gastrointestinaltrakt (GI) auskleiden, und die in den Atemwegen. Bis zu fünfzig Prozent der COVID-19-Patienten zeigen gastrointestinale Symptome als früheste Anzeichen einer SARS-CoV-2-Infektion.

Bei rekonvaleszenten oder asymptomatischen COVID-19-Patienten können persistente Darmreservoirs von SARS-CoV-2 zur Entwicklung von B-Zell-Gedächtnisreaktionen beitragen. Ein weiteres Merkmal, das die mit COVID-19 verbundene Mortalität und Morbidität verschlimmert, ist die Dysfunktion der Gerinnungsreaktion. Die Relevanz der Darmmikrobiota bei der Anfälligkeit für SARS-CoV-2 und COVID-19 ist jedoch noch unbekannt.

Die Studium

Der Zweck dieser Studie war es, die Mechanismen zu untersuchen, durch die das Darmmikrobiom Säugerwirten Immunität gegen eine intranasale SARS-CoV-2-Infektion verleiht, indem es kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) erzeugt.

Die QPCR-Analyse wurde an einer Gruppe von C57BL/6-Mäusen durchgeführt, die unter keimfreien Bedingungen aufgezogen wurden – entweder Wildtyp- oder K18-hACE2-Mäuse, um die ACE2-Expression zu vergleichen, die spezifisch pathogenfrei (SPF) und keimfrei (GF) war. . Die Expression des ACE2-Proteins in Nierenzellen von GF-Mäusen wurde durch Durchflusszytometrie, Western Blot und Immunfluoreszenz-Bildgebung bewertet. SPF-Mäusen wurde zwei Wochen lang Gentamicin oder Vancomycin im Trinkwasser verabreicht, um Darmbakterien zu identifizieren, die die ACE2-Expression modulieren.

Syrische Hamstermännchen im Alter von neun Wochen wurden vor der intranasalen Infektion mit einem replikationsinkompetenten vesikulären Stomatitisvirus (VSV)-Pseudovirus mit SARS-CoV-2-Spike-Protein und Nanoluciferase zwei Wochen lang mit SCFA-Wasser gefüttert.

Zusätzlich wurden den Mäusen Pektin und andere Ballaststoffe verabreicht, um die Wirkung von ballaststofffermentierenden Kommensalen zu bestimmen. Mit der SARS-CoV-2-Gamma-Variante infizierte Mäuse wurden vor der Infektion zwei Wochen lang SCFA-Wasser ausgesetzt, und Lungengewebe wurde 2,5 Tage nach der Infektion entnommen, als die viralen Lungentiter ihren Höhepunkt erreichten.

SCFA-Wasser wurde hACE2-Mäusen (Mäuse, die sowohl Maus- als auch menschliches ACE2 exprimieren) zwei Wochen lang vor der intranasalen Infektion mit rVSV/Spike-nLuc (einem replikationskompetenten chimären VSV-Virus mit SARS-CoV-2-Spike und Nanoluciferase) verabreicht, das zur Wechselwirkung fähig ist mit menschlichem ACE2, aber nicht Maus-ACE2. Die Luciferase-Aktivität wurde im Nasenepithel, in der Lunge und im Dünndarm von mit SCFA behandelten Mäusen im Vergleich zu den Kontrollmäusen bewertet.

Die Gedächtnisreaktion von hACE2-Mäusen wurde durch Verabreichung einer Primärdosis von 6 x 104 PFU von rVSV/Spike-GFP (SCFA-behandelte GF-Mäuse, die mit einem replikationskompetenten chimären VSV-Virus mit GFP und der Spike-Proteinvariante SARS-CoV-2 Beta infiziert waren) bewertet. intranasal, gefolgt von einer Sekundärdosis von 3×105 PFU nach vier Wochen. Blutimmunzellen wurden zwei Wochen nach der ersten Infektion durch Durchflusszytometrie analysiert.

Die Sequenzierung von Ribonukleinsäure (RNA) wurde an den Lungen männlicher GF-Mäuse durchgeführt, die zwei Wochen lang entweder mit Kontroll- oder SCFA-Wasser gefüttert wurden, um die Wirkung zusätzlicher Signalwege zu untersuchen, die durch eine COVID-19-Infektion hervorgerufen werden.

Die Ergebnisse

Im Darm und in der Lunge hemmen Clostridia und SCFAs die ACE2-Expression.

Hauptproduzenten von SCFAs wie Acetat, Butyrat und Propionat sind Clostridien. Durch die Produktion von SCFA hemmen kommensale Clostridia-Spezies die Expression von ACE2. SCFA-Behandlungen hemmten die Expression von ACE2, verringerten die Viruslast und verstärkten die adaptive Immunität gegen VSV/SARS-CoV-2-Chimären.

SCFAs schützen Mäuse vor intranasalen Infektionen.

Eine Verringerung der Luciferase-Aktivität wurde im Lungenepithel und Nasenepithel von SCFA-behandelten Hamstern im Vergleich zu Kontrollhamstern beobachtet, was auf eine verringerte Inzidenz von Infektionen hinweist.

Als Reaktion auf eine intranasale Infektion mit einem VSV-Pseudovirus, das das Spike-Protein produziert, verstärken SCFAs die antiviralen T-Zell-Antworten, die Antikörper-Neutralisierung und Spike-spezifische B- und T-Zellen. Es ist bemerkenswert, dass diese Phänotypen sowohl bei hACE2-Mäusen beobachtet wurden, deren Expression von menschlichem ACE2 bei SCFA-Behandlung nicht nachließ, als auch bei Wildtyp-Mäusen, die mit hitzeinaktiviertem Virus geimpft wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die beobachtete Verstärkung der Immunantwort unabhängig von der Wirkung von SCFAs auf den ACE2-vermittelten Viruseintritt ist.

SCFAs verbessern die adaptive Immunität gegen chimäre VSV/SARS-CoV-2-Viren über GPR41/GPR43.

Bei Mäusen, die mit SCFA behandelt wurden, gab es einen Trend zu verringertem Gewichtsverlust sowie zu einer Verringerung der viralen Titer und der viralen RNA in der Lunge. In Gegenwart von chimären SARS-CoV-2- oder VSV-SARS-Viren senken SCFAs die Viruslast.

Basierend auf einer durchflusszytometrischen Analyse wurde festgestellt, dass CD4+- und CD8+-T-Zellen größere Mengen an Interferon (IFN) exprimierten; die Bildung regulatorischer T-Zellen (Treg) war verstärkt und die Granzym-B-Produktion war in CD8+-T-Zellen erhöht. Dendritische Zellen waren in den Lungen von Mäusen, die mit SCFA behandelt wurden, reichlich vorhanden, aber nicht Makrophagen oder polymorphkernige Zellen (PMNs). Es wurde auch gezeigt, dass SCFAs während einer akuten Infektion die antivirale Immunantwort in der Lunge stimulierten.

SCFAs regulieren die Gerinnungsreaktion über die Sh2b3-Mpl-Achse, um den Thrombozytenumsatz zu optimieren.

Ein bedeutender negativer Regulator der Megakaryopoese und Thrombopoese, das Gen Sh2b3 (auch bekannt als Lymphozyten-Adapterprotein – LNK), spielt eine grundlegende Rolle bei der Regulierung der Gerinnungsantwort durch seine Beteiligung an einer Vielzahl von Signaltransduktionswegen. Es wurde gezeigt, dass SCFA bessere Ergebnisse bei SARS-CoV-2-Infektionen fördern, indem sie die Gerinnungsreaktion durch die Sh2b3-Mpl-Achse gemäß einer dritten möglichen Achse behindern.

Bemerkenswert ist, dass SCFAs in der aktuellen Studie die ACE2-Expression und die Antikörper-Neutralisierung bei männlichen Mäusen beeinflussten, aber nicht die Gerinnungsreaktion. Es wurde festgestellt, dass die SCFA-vermittelte Überexpression von Sh2b3 das Mpl-Signal (myeloproliferative leukemia protein) in Megakaryozyten hemmt – was zu einer Abnahme der Megakaryozyten-Proliferation und Thrombozytenproduktion sowie zu einer Einschränkung des Thrombozytenumsatzes führt.

Referenz:

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Unsere Beiträge kommen von Autoren der Universitäten und Forschungszentren aus der ganzen Welt. Wir geben Ratschläge und Informationen. Jede Beschwerde und Krankheit kann individuelle Behandlungsmöglichkeiten erfodern, sowie Wechselwirkungen der Medikamente hervorrufen. Konsultieren Sie unbedingt immer einen Arzt, bevor Sie etwas tun, worin Sie nicht geschult sind.

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