In einer kürzlich veröffentlichten Studie medRxiv* Preprint-Server untersuchten Forscher in den Niederlanden die Rolle von Entzündungsgenen, zytotoxischen T-Lymphozyten (CD8+ T-Zellen) und entzündungsfördernden Zytokinen bei lang anhaltender schwerer Müdigkeit, die bei einer großen Anzahl von Patienten mit der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) auftritt .
Hintergrund
Postakute Folgen einer Coronavirus-2-Infektion (SARS-CoV-2) mit schwerem akutem respiratorischem Syndrom (PASC), allgemein bekannt als langes COVID, umfassen eine breite Palette von Symptomen, die oft länger als drei Monate nach der SARS-CoV-2-Infektion bestehen bleiben. Zu den typischen Manifestationen einer langen COVID gehören Müdigkeit, geringe Fitness, Kurzatmigkeit (Dyspnoe) und verminderte Kognition.
Fatigue ist das am häufigsten gemeldete Symptom, wobei 41 % bis 60 % der Patienten länger als sechs Monate und sogar bis zu einem Jahr an lähmender Fatigue leiden. Diese langanhaltende Erschöpfung ist auch charakteristisch für postinfektiöse Syndrome anderer Erreger wie das Bakterium Coxiella burnetii und das Epstein-Barr-Virus, das Mononukleose verursacht. Chronisches Erschöpfungssyndrom (CFS) oder myalgische Enzephalomyelitis (ME) führt ebenfalls zu schwerer Erschöpfung für sechs Monate oder länger, begleitet von verminderter Fitness und kognitiver Beeinträchtigung.
Die Forschung hat einen Zusammenhang zwischen CFS-bedingter Müdigkeit und einem Anstieg zytotoxischer T-Lymphozyten und Zytokine identifiziert. Jüngste Studien haben auch einen Anstieg von T- und B-Lymphozyten und entzündlichen Zytokinen bei Patienten festgestellt, die sich von COVID-19 erholen. Es fehlt jedoch eine umfassende klinische und immunologische Profilerstellung von Patienten mit langer COVID, die immunologische Anomalien mit den klinischen Manifestationen einer langen COVID in Verbindung bringen.
Über das Studium
Die vorliegende Studie wählte 37 Patienten aus, die im Rahmen einer langen COVID schwere Erschöpfung erlebten, und 36 lange COVID-Patienten ohne schwere Erschöpfung. Sie verwendeten auch eine Kontrollgruppe von geschlechts- und altersangepassten gesunden Personen.
Immunologische Untersuchungen wurden drei bis sechs Monate nach der Entlassung aus dem COVID-19-Krankenhaus durchgeführt, während die klinischen Symptome ein Jahr nach der Entlassung überwacht wurden. Die Studie bewertete auch die vom Patienten gemeldeten Ergebnismessungen (PROMs).
Die Forscher testeten die Expression von Genen, die an Entzündungen beteiligt sind, in den zirkulierenden Monozyten unter Verwendung von revers transkribierter komplementärer Desoxyribonukleinsäure (cDNA), die dann einer quantitativen Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) unterzogen wurde.
Zusätzlich wurde ein hochempfindlicher Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) verwendet, um die Serumspiegel verschiedener löslicher Zelloberflächenmarker und Zytokine zu testen, einschließlich des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Granulozyten – Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), T-Zell-Immunglobulin und verschiedene Interferone, Interleukine und Chemokin-Liganden.
Ergebnisse
Die Ergebnisse zeigten, dass lange COVID-Patienten, die unter schwerer Müdigkeit litten, eine erhöhte entzündungsbedingte Genexpression in den Monozyten sowie erhöhte Serumspiegel von löslichen Zelloberflächenmarkern und entzündlichen Zytokinen und CD8+ T-Lymphozyten zeigten. Die Autoren verwiesen auch auf einige andere Studien, die Zusammenhänge zwischen erhöhten zytotoxischen T-Lymphozyten und schweren klinischen Varianten von SARS-CoV-2-Infektionen berichteten.
Lange COVID-Patienten ohne schwere Erschöpfung zeigten in der Nachbeobachtungszeit eine Verbesserung ihrer Fitness, erlebten jedoch eine signifikante Verringerung des CD45RO-naiven CD4+-T-Lymphozytenanteils, bekannt als naive CD4+-Lymphozytopenie. Sie hatten auch reduzierte regulatorische CD4+-T-Lymphozyten. Die Serumspiegel der nicht ermüdeten langen COVID-Patienten mit der mittelschweren Variante zeigten erhöhte Galectin-9- und Interleukin-6-Spiegel im Serum, aber eine begrenzte Expression von Entzündungsgenen in den Monozyten.
Überraschenderweise zeigten Patienten mit der klinisch milden Variante von langer COVID, die keine Müdigkeit verspürten, eine erhöhte Aktivierung von Monozyten-Entzündungsgenen und erhöhte Serumspiegel von Galectin-9 und Interleukin-6, ähnlich wie lange COVID-Patienten mit schwerer Müdigkeit. Ihre zytotoxischen T-Lymphozytenspiegel waren jedoch nicht übermäßig hoch. Im Gegensatz zu den nicht ermüdeten langen COVID-Patienten mit der mittelschweren Variante war die leichte Variante nicht mit einer naiven CD4+-Lymphozytopenie assoziiert.
Vergleiche des Immunprofils von CFS oder ME mit dem einer langen COVID-Ermüdung zeigten Ähnlichkeiten wie erhöhte CD8+-T-Lymphozyten, erhöhte Expression von Monozyten-Entzündungsgenen und erhöhte Serumspiegel von entzündungsfördernden Zytokinen. Die Studie fand auch Zusammenhänge zwischen langer COVID und Symptomen einer schweren depressiven Störung.
Schlussfolgerungen
Insgesamt beobachtete die Studie eine erhöhte Expression von Entzündungsgenen und erhöhte Spiegel von zytotoxischen T-Zellen und entzündungsfördernden Zytokinen im Serum bei langen COVID-Patienten mit schwerer Müdigkeit. Während nicht ermüdete lange COVID-Patienten andere immunologische Merkmale wie naive CD4+-Lymphozytopenie und erhöhte Serumspiegel bestimmter Interleukine aufwiesen, ist der Anstieg der CD8+-T-Lymphozyten meist mit schwerer Erschöpfung verbunden.
Die lang anhaltende Müdigkeit und ihre schwächenden Auswirkungen auf die Lebensqualität und Fitness wurden auch mit einer schweren depressiven Störung in Verbindung gebracht. Die Autoren glauben, dass die Bekämpfung der Immunanomalien mit personalisierten Therapien, die aus entzündungshemmenden Mitteln und Interferon-Induktoren bestehen, viele behindernde Symptome einer langen COVID lindern könnte.
*Wichtiger Hinweis
medRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Fachleuten begutachtet wurden und daher nicht als schlüssig angesehen werden sollten, klinische Praxis/gesundheitsbezogenes Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten
Referenz:
- Schwere Müdigkeit als Symptom einer langen COVID ist durch eine erhöhte Expression von Entzündungsgenen in Monozyten, erhöhte entzündungsfördernde Zytokine im Serum und erhöhte CD8+ T-Lymphozyten gekennzeichnet. Eine mutmaßliche Dysregulation der Immun-Hirn-Achse, des Gerinnungsprozesses und der Autoinflammation zur Erklärung der Vielfalt langer COVID-Symptome: Julia C. Berentschot, Hemmo A. Drexhage, Daniel A. Aynekulu Mersha, Annemarie JM Wijkhuijs, Corine H. GeurtsvanKessel, Marion PG Koopmans, Jolanda Voermans, Majanka H. Heijenbrok-Kal, L. Martine Bek, Gerard M. Ribbers, Rita JG van den Berg-Emons, Joachim GJV Aerts, Willem A. Dik und Merel E. Hellemons. medRxiv.2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.09.15.22279970, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.09.15.22279970v1
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