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Wissenschaftler untersuchen Zusammenhänge zwischen dem Überlebens-Motoneuron-Protein und Sarkopenie

Die Übernahme einiger der Strategien hinter der erfolgreichen Behandlung der Kinderkrankheit spinale Muskelatrophie könnte die Entwicklung von Therapien ermöglichen, um den mit dem Altern einhergehenden Muskelschwund einzudämmen, so neue Forschungsergebnisse.

Das Herzstück beider Störungen ist das Überlebensprotein der Motoneuronen, das im ganzen Körper vorhanden ist und wichtig ist, um die Motoneuronzellen am Leben zu erhalten und die richtigen Signale vom zentralen Nervensystem an die Muskeln zu senden. Eine Genmutation, die zu verringerten Spiegeln dieses Proteins führt, verursacht spinale Muskelatrophie (SMA), und die Gentherapie gehört zu den drei klinisch verfügbaren SMA-Therapeutika. Die ersten Kinder, die die Gentherapie erhalten haben, sind jetzt 6 Jahre alt.

Basierend auf dem, was jahrelange SMA-Forschung über die Bedeutung des Überlebens-Motoneuron-Proteins für die neuromuskuläre Integrität gezeigt hat, untersuchen Wissenschaftler der Ohio State University Zusammenhänge zwischen dem Protein und Sarkopenie, dem altersbedingten Verlust von Skelettmuskelmasse und -kraft.

Ihre neue Studie an Mäusen legt eine klare Rolle für das Überleben des Motoneuronenproteins (SMN) und den Muskelschwund mit zunehmendem Alter nahe: Die Spiegel des Proteins im Rückenmark und in den Motoneuronen von Mäusen fortgeschrittenen Alters waren 22 % bzw. 55 % niedriger als die Werte bei Mäusen mittleren Alters, und diese Proteintropfen wurden von einer reduzierten Muskelfunktion begleitet.

Wir fanden heraus, dass SMN-Protein und Alterung zusammenhängen – mit zunehmendem Alter nimmt das Protein ab und es korreliert mit einer Abnahme der neuromuskulären Funktion. Basierend auf dem, was wir über SMA und Therapeutika wissen, haben wir Hintergrundwissen im Targeting des SMN-Proteins – und es ist möglich, dass dies etwas auf der ganzen Linie sein könnte, das auf altersbedingten neuromuskulären Rückgang angewendet werden könnte.

Maria Balch, Erstautorin, Postdoktorandin in Neurowissenschaften am Ohio State’s College of Medicine

Das Forschungsposter wurde heute (Dienstag, 15.11.2022) auf der Neuroscience 2022, dem Jahrestreffen der Society for Neuroscience, vorgestellt.

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Zwei Gene, SMN1 und SMN2, sind an der Produktion des Überlebens-Motoneuron-Proteins beteiligt. SMN1 leistet den größten Teil der Arbeit, um das Protein in voller Länge zu produzieren, und ist für das Überleben und die Funktion von Motoneuronen von entscheidender Bedeutung. SMN2, das meistens eine verkürzte Form hat, trägt minimal zur Produktion von Proteinen in voller Länge bei und könnte als Assistent angesehen werden – das Vorhandensein von mehr Kopien des SMN2-Gens ist mit milderen Formen von SMA verbunden.

Das Team des Bundesstaates Ohio fand heraus, dass Mäuse, die so konstruiert wurden, dass sie höhere als normale Spiegel von SMN-Protein exprimieren, eine insgesamt höhere neuromuskuläre Belastbarkeit hatten und sich schneller von Nervenverletzungen erholten.

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„Das warf einige Fragen auf“, sagte Arthur Burghes, leitender Autor des Staates Ohio, Professor für biologische Chemie und Pharmakologie und Molekulargenetik, der das Mausmodell entwickelte, das die SMA-Forschung voranbrachte. „Verschiedene Menschen bekommen mit zunehmendem Alter unterschiedlich starke Schwächen. Warum sind manche Menschen völlig resistent dagegen und andere Menschen anfälliger?

„Mit zunehmendem Alter und Sarkopenie steigt die Verletzungsgefahr durch Stürze. Es ist also ein wichtiges Problem.“

Obwohl die Forscher spekulieren, dass eine Kombination aus Genetik und Verhalten eine Rolle spielt, besteht auf der Grundlage ihrer bisherigen Erkenntnisse eine Chance, dass das Problem angegangen werden könnte, indem der alternde Körper dazu gebracht wird, mehr SMN-Protein zu produzieren.

Diese neue Studie verglich eine Reihe von Messungen bei Mäusen, getrennt nach drei Altersgruppen: 6-10 Monate, 21 Monate und 27 Monate, was in Menschenjahren ungefähr 35-50, 55 und über 70 entspricht.

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Neben der natürlichen Abnahme der Proteinspiegel im Rückenmark und in den Motoneuronen mit zunehmendem Alter entdeckten die Forscher weitere Trends bei den älteren Mäusen: auch eine Verringerung der Anzahl der motorischen Einheiten oder der Motoneuronen und der von ihnen stimulierten Muskelzellen B. als Abnahme der Funktion von Muskeln, die auf Nervenstimulation reagieren.

Im Hinblick auf potenzielle Behandlungsansätze ist die derzeit in der Klinik befindliche Virus-vermittelte Gentherapie für Säuglinge mit SMA aufgrund der großen Virusmenge, die für einen Erwachsenen erforderlich wäre, keine wahrscheinliche Lösung. Das Team erforscht andere Wege, um die SMN-Produktion zu steigern.

„Wir wissen auf dem Gebiet der SMA, dass eine gezielte Erhöhung des SMN-Proteins aus verschiedenen Richtungen angegangen werden kann. Wenn wir feststellen können, dass dies ein praktikables therapeutisches Ziel beim Altern ist, gibt es eine Menge Forschung, auf die wir uns stützen können, um die Richtung voranzutreiben von altersbezogenen Therapeutika“, sagte Balch.

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health unterstützt. Der leitende Hauptforscher war W. David Arnold, der jetzt an der University of Missouri ist.

Zu den Co-Autoren gehören Prameela Bobbili, Hallie Harris, Rochelle Rodrigo, Deepti Chugh, Chitra Iyer und Anton Blatnik aus dem Bundesstaat Ohio; und Florence Roussel und Annalisa Hartlaub vom Nationwide Children’s Hospital.

Quelle:

Ohio State Universität

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