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Forscher identifizieren mechanistische Prinzipien für die Entwicklung von Antikörpern zur Verbesserung der Cadherin-Adhäsion

Zukünftige Behandlungen für fortgeschrittenen Krebs könnten funktionieren, indem sie Krebszellen an Ort und Stelle kleben und ihre Ausbreitung im Körper verhindern. Eine neue Studie von Forschern der University of California, Davis, und der University of Washington zeigt, wie ein Antikörper die Bindungen zwischen Zellen stärkt. Die Arbeit wurde am 3. August in Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht.

Der monoklonale Antikörper 19A11, der von Professor Barry Gumbiner an der University of Washington und dem Seattle Children’s Research Institute entwickelt wurde, bindet E-Cadherin, ein Protein, das den Zellen beim Zusammenkleben hilft, insbesondere in Epithelschichten, die die Haut, den Darm und andere Organe auskleiden. Cadherine und andere Adhäsionsmoleküle sind wichtig für die Aufrechterhaltung der Gefäßstruktur und die Verhinderung von Krebsmetastasen und spielen eine Rolle bei Entzündungen und verwandten Erkrankungen wie Morbus Crohn und entzündlichen Darmerkrankungen.

Forscher haben zuvor herausgefunden, dass die Behandlung mit 19A11 die Ausbreitung von Lungenkrebszellen bei Mäusen verhindern kann.

Bin Xie, Doktorand in Biophysik, Professor Sanjeevi Sivasankar, Department of Biomedical Engineering, und Kollegen an der UC Davis und in Seattle führten detaillierte Studien darüber durch, wie 19A11 an E-Cadherin bindet. Mittels Röntgenkristallographie fanden sie heraus, dass der Antikörper E-Cadherin in der Nähe der Stelle bindet, an der es an ein anderes E-Cadherin-Molekül bindet. Mit einer Kombination aus Simulationen und Rasterkraftmikroskopie zeigten sie, dass 19A11 zwei Bindungsmodi hat, von denen einer die Haftfestigkeit von E-Cadherin erhöht. Diese erhöhte Haftung kommt von der Bildung einer Art chemischer Verbindung, die als Salzbrücke zwischen den Molekülen bezeichnet wird.

Durch ein besseres Verständnis dafür, wie dieser Antikörper die Klebrigkeit zwischen Zellen erhöhen kann, hoffen die Forscher, Wege zu finden, um noch wirksamere Behandlungen auf die gleiche Weise zu entwickeln.

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Weitere Autoren des Papiers sind: Andrew Priest von der UC Davis; Allison Maker, Seattle Children’s Research Institute und University of Washington; David Dranow, Jenny Phan und Thomas Edwards, Seattle Structural Genomics Center for Infectious Disease und UCB Pharma; Bart Staker und Peter Myler, Seattle Structural Genomics Center for Infectious Disease und Seattle Children’s Research Institute. Die Arbeit wurde teilweise durch Zuschüsse der NIH unterstützt und nutzte Ressourcen der Advanced Photon Source, einer Office of Science User Facility des US-Energieministeriums (DOE), die vom Argonne National Laboratory betrieben wird.

Quelle:

Universität von Kalifornien – Davis

Referenz:

Xie, B., et al. (2022)Molekularer Mechanismus zur Stärkung der E-Cadherin-Adhäsion unter Verwendung eines monoklonalen Antikörpers. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.2204473119.

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