Der fortgeschrittene Einsatz der MRT hilft bei der genauen Identifizierung seltener, atypischer Parkinson-Erkrankungen

Eine internationale Studie unter der Leitung von Forschern des Forschungsinstituts Sant Pau (IR Sant Pau) zeigt, dass der fortgeschrittene Einsatz der Magnetresonanztomographie (MRT) eine viel genauere Identifizierung von Patienten mit progressiver supranukleärer Parese (PSP) und kortikobasaler Degeneration (CBD) ermöglicht. Dabei handelt es sich um zwei seltene und eindeutig unterdiagnostizierte atypische Parkinson-Erkrankungen.

Die Studie, veröffentlicht in Das Journal of Prevention of Alzheimer’s Diseasezeigt, dass diese Strategie die Früherkennung verbessert und das Design klinischer Studien verändert, sodass sie für Krankheiten, für die es derzeit keine krankheitsmodifizierende Behandlung gibt, präziser und durchführbarer werden.

„Dabei handelt es sich um Krankheiten, die zu Gleichgewichtsstörungen, Stürzen, Steifheit oder Sprach- und Bewegungsschwierigkeiten führen. Viele Patienten stellen sich zunächst so vor, als hätten sie Parkinson oder wären einfach ältere Erwachsene mit Mobilitätseinschränkungen“, erklärt Dr. Jesús García-Castro, Forscher in der Gruppe Neurobiologie von Demenz am IR Sant Pau und Neurologe am Hospital de Sant Pau. Er ist der Erstautor der Studie. „Das bedeutet, dass sie stark unterdiagnostiziert sind und wir seit Jahren nicht mit ausreichender Sicherheit wissen, welche Krankheit der jeweilige Patient tatsächlich hatte.“

Was PSP und CBD sind und warum sie mit der Parkinson-Krankheit verwechselt werden

PSP und CBD gehören zu einer Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen, die als Tauopathien bekannt sind und durch die abnormale Ansammlung von Tau-Protein im Gehirn gekennzeichnet sind, einem Protein, das für die normale neuronale Funktion unerlässlich ist.

Wenn Tau pathologisch abgelagert wird, verursacht es fortschreitende Schäden in verschiedenen Gehirnregionen. Bei PSP und CBD betrifft dieser Schaden insbesondere Bereiche, die an der Bewegungskontrolle, dem Gleichgewicht, der Körperhaltung, der Sprache und bestimmten kognitiven Funktionen beteiligt sind, was erklärt, warum ihre anfänglichen Symptome denen der Parkinson-Krankheit sehr ähneln.

Im Gegensatz zur Alzheimer-Krankheit – einer anderen bekannten Tauopathie – gehören PSP und CBD zur Untergruppe der Vier-Wiederholungs-Tauopathien mit ihren eigenen ausgeprägten biologischen Merkmalen. Allerdings konnten diese Unterschiede im Laufe des Lebens jahrelang nicht eindeutig identifiziert werden, was zu ungenauen Diagnosen und erheblicher klinischer Verwirrung führte.

Diese Krankheiten liegen gewissermaßen in der Mitte zwischen Alzheimer und Parkinson. Sie ähneln aufgrund ihrer motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit, haben jedoch mit der Alzheimer-Krankheit die Tatsache gemeinsam, dass sie durch eine Tau-Pathologie verursacht werden. Das Problem ist, dass wir bisher keine zuverlässigen Werkzeuge hatten, um sie richtig zu unterscheiden.“

Dr. Ignacio Illán-Gala, Forscher in der Gruppe für Neurobiologie von Demenz am IR Sant Pau und Neurologe am Hospital de Sant Pau und leitender Autor der Studie

Ungenaue Diagnosen und klinische Studien, die scheitern

Der Mangel an objektiven Diagnoseinstrumenten ist seit Jahren eines der Haupthindernisse für die Entwicklung von Behandlungen bei diesen Tauopathien. Die Patientenauswahl für klinische Studien stützte sich fast ausschließlich auf klinische Kriterien, insbesondere in frühen Stadien, wenn die Symptome noch unspezifisch sind und sich bei verschiedenen Krankheiten überschneiden.

Dem gleichen klinischen Syndrom können unterschiedliche zugrunde liegende Pathologien zugrunde liegen, und die gleiche Krankheit kann sich auf sehr unterschiedliche Weise manifestieren. Diese Heterogenität hat dazu geführt, dass viele klinische Studien biologisch gemischte Populationen einschlossen, was ihre Fähigkeit, echte therapeutische Vorteile zu erkennen, drastisch einschränkte.

Dieses Problem ist besonders relevant bei CBD, wo ein erheblicher Anteil der Patienten tatsächlich an der Alzheimer-Krankheit leidet. Ohne angemessene biologische Filterung sind die in klinischen Studien verwendeten Kohorten biologisch kontaminiert, was ihren Nutzen entscheidend einschränkt.

Wie die Magnetresonanztomographie die Unterscheidung von PSP und CBD ermöglicht

Die Studie zeigt, dass die strukturelle Magnetresonanztomographie eine seit langem bestehende Lücke bei diesen Tauopathien schließen kann: das Fehlen zuverlässiger in vivo Biomarker, die in der Lage sind, die wahre zugrunde liegende Pathologie zu identifizieren, wenn die Symptome noch unspezifisch sind.

Durch die detaillierte Analyse von Hirnatrophiemustern entwickelten die Forscher Modelle, mit denen mit hoher Wahrscheinlichkeit abgeschätzt werden kann, ob ein Patient PSP oder CBD hat, selbst in sehr frühen Stadien der Krankheit. „MRT hat zwei grundlegende Funktionen“, erklärt Dr. García-Castro. „Einerseits hilft es uns, die Diagnose im Frühstadium wesentlich zuverlässiger zu stellen. Andererseits ermöglicht es uns, den Krankheitsverlauf objektiv zu messen.“

Der Schlüssel zur Studie liegt in der Identifizierung krankheitsspezifischer MRT-Signaturen basierend auf der Kombination struktureller Veränderungen in verschiedenen Hirnregionen. Bei PSP ist die Signatur hauptsächlich durch die Beteiligung tiefer Hirnstrukturen, insbesondere des Hirnstamms, sowie durch selektivere Veränderungen in bestimmten kortikalen Bereichen gekennzeichnet. Bei CBD ist das Muster anders und zeigt eine stärkere Beteiligung kortikaler Regionen, insbesondere derjenigen, die mit der motorischen Kontrolle und sensorischen Integration zusammenhängen.

„Obwohl sie klinisch sehr ähnlich aussehen mögen, schädigen PSP und CBD das Gehirn auf Gehirnebene auf unterschiedliche Weise“, sagt Dr. Illán-Gala. „Diese Unterschiede spiegeln sich in der MRT wider, und indem wir sie zu einer Signatur kombinieren, können wir viel besser bestimmen, welche Krankheit jeder Patient hat.“

Kleinere, machbare klinische Studien mit echten Auswirkungen für Patienten

Die Studie verbessert nicht nur die diagnostische Genauigkeit, sondern beweist auch, dass die MRT auch als Längsschnitt-Follow-up-Instrument in klinischen Studien zur Behandlung dieser Tauopathien eingesetzt werden kann. Durch die Verwendung krankheitsspezifischer MRT-Signaturen als objektive Maßstäbe für den Krankheitsverlauf zeigen die Forscher, dass es möglich ist, strukturelle Veränderungen im Gehirn mit viel größerer Empfindlichkeit zu erkennen als mit herkömmlichen klinischen Skalen.

In klassischen Studiendesigns, die auf klinischen Variablen basieren – wie z. B. Funktions- oder Symptomschweregradskalen – erfordert der Nachweis, dass eine Behandlung den Krankheitsverlauf verändert, in der Regel lange Nachbeobachtungszeiträume und beträchtliche Stichprobengrößen, die oft mehrere hundert Patienten umfassen. Besonders problematisch ist dieser Ansatz bei seltenen Krankheiten wie PSP und CBD, bei denen die Rekrutierung langsam, kostspielig und über einen längeren Zeitraum schwer aufrechtzuerhalten ist.

Die im Rahmen der Studie durchgeführten Analysen zeigen, dass die Verwendung der MRT als Ergebnismessung dieses Szenario erheblich verändert. Bei PSP könnte die Anwendung krankheitsspezifischer MRT-Signaturen die Anzahl der erforderlichen Teilnehmer in einer 12-monatigen klinischen Studie im Vergleich zu Designs, die ausschließlich auf klinischen Skalen basieren, um etwa 50 % reduzieren. Bei CBD, wo die klinische und diagnostische Heterogenität noch größer ist, sind die Auswirkungen noch deutlicher: Die Verwendung dieser objektiven Maßnahmen könnte zu einer Reduzierung der erforderlichen Stichprobengröße um etwa 80–85 % führen, um einen therapeutischen Effekt mit derselben statistischen Aussagekraft zu erkennen.

„Damit sich ein Unternehmen oder ein akademisches Konsortium zu einer klinischen Studie verpflichten kann, muss diese machbar sein“, fügt Dr. Illán-Gala hinzu. „Wenn für eine Studie tausend Patienten erforderlich sind, ist dies praktisch unmöglich. Wenn sie jedoch mit einer angemessenen Anzahl sorgfältig ausgewählter Personen und objektiven Fortschrittsmessungen durchgeführt werden kann, besteht eine echte Chance zu zeigen, ob eine Behandlung funktioniert.“

Die Forscher betonen in diesem Zusammenhang, dass es sich hierbei nicht nur um seltene Krankheiten handelt, sondern um Erkrankungen, die sowohl selten als auch deutlich unterdiagnostiziert sind. Methodische Einschränkungen waren bisher ein wesentliches Hindernis für die therapeutische Entwicklung und die Verfügbarkeit echter Optionen für Patienten.

Forschungskontinuität und neue PERIS-geförderte Arbeitsfelder

Diese Forschungsrichtung hat direkte Kontinuität in Projekten, die derzeit am IR Sant Pau laufen. Im Rahmen der Ausschreibung 2025 des PERIS-Programms des Gesundheitsministeriums der katalanischen Regierung erhielt das Zentrum Mittel zur Förderung der Frühdiagnose von Vierfach-Tauopathien, einschließlich PSP und CBD. Dies geschieht durch die Kombination von Plasma-Biomarkern und fortschrittlichen bildgebenden Verfahren.

Dieses von Dr. Illán-Gala geleitete Projekt baut direkt auf den jetzt veröffentlichten Ergebnissen auf und zielt darauf ab, die Diagnose auf minimal symptomatische Stadien zu verlagern, in denen künftige krankheitsmodifizierende Behandlungen mit größerer Wahrscheinlichkeit wirksam sein werden.

„Unser Ziel ist es, eine ähnliche Situation wie bei der Alzheimer-Krankheit zu erreichen, bei der eine Kombination aus Blutuntersuchung und MRT-Untersuchung eine Diagnose dieser Krankheiten in sehr frühen Stadien und mit viel größerer Sicherheit ermöglicht“, erklärt Dr. García-Castro.

„Diese Erkrankungen kommen weitaus häufiger vor, als wir denken, aber wir wissen nicht, wie wir sie richtig erkennen können“, schließt Dr. García-Castro. „Die Verbesserung der Diagnose ist der erste Schritt, damit diese Patienten, die derzeit keine therapeutischen Optionen haben, diese erhalten können.“

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