ربما أثر الموت الأسود على تطور الجينات المشاركة في الاستجابات المناعية ضد مسببات الأمراض

ربما أثر الموت الأسود على تطور الجينات المشاركة في الاستجابات المناعية ضد مسببات الأمراض

وفي دراسة حديثة نشرت في طبيعة لقد جمع الباحثون أدلة تجريبية على أن الأوبئة السابقة التي سببتها مسببات الأمراض المعدية قد شكلت قابلية الإنسان اليوم للإصابة بأمراض مثل أمراض المناعة الذاتية.

Lernen: Die Entwicklung von Immungenen wird mit dem Schwarzen Tod in Verbindung gebracht. Bildquelle: Marcin Osman/Shutterstock

خلفية

نتج جائحة الطاعون، الذي يشار إليه عادة بالموت الأسود، عن نوع من البكتيريا، يرسينيا بيستيس، الذي قضى على 30 إلى 50٪ من السكان الأفارقة الأوراسيين وأصبح أكبر حدث وفيات في تاريخ البشرية. وتشير معدلات الوفيات غير المسبوقة هذه إلى أن المتغيرات الأليلية للجينات المناعية التي أثارت استجابة مناعية ضد عدوى اليرسية الطاعونية ربما كانت تحت انتقاء قوي خلال هذه الفترة. في جميع جوائح الطاعون اللاحقة في أوروبا، انخفضت معدلات الوفيات بشكل كبير، ربما بسبب تطور العوامل المسببة للأمراض، أو تغير الممارسات الثقافية، أو التكيف الوراثي البشري مع بكتيريا Y. بيستيس.

نظرًا لعدم تعرضهم للطاعون مؤخرًا، يبدو أن الأوروبيين الذين عانوا من الموت الأسود يمثلون مجموعة سكانية ساذجة من الناحية المناعية مع الحد الأدنى من التكيف مع Y. بيستيس أو عدم تكيفها على الإطلاق. ومع ذلك، حتى الآن، فإن الأهداف المناعية لليرسينية الطاعونية التي تم اختيارها أثناء الموت الأسود ليست معروفة بعد. معظم الأدلة على وجود صلة بين أليلات الخطر المرتبطة بأمراض المناعة الذاتية والتكيف مع الأمراض المعدية السابقة تظل غير مباشرة، حيث تظل العوامل المسببة لهذا الاختيار مخفية.

حول الدراسة

في الدراسة الحالية، استخرج الباحثون البيانات الجينومية القديمة من الأشخاص الذين ماتوا قبل أو أثناء أو بعد جائحة الموت الأسود في لندن والدنمارك لتوصيف اختلافاتهم الجينية. ساعد تصميم العينات الفريد للدراسة الباحثين على التمييز بين التوقيعات الجينية الناجمة عن بكتيريا Y. بيستيس والعمليات الانتقائية الأخرى، بما في ذلك الأمراض المعدية الأخرى مثل السل. بالإضافة إلى ذلك، تم تقليل مدى تأثير الأحداث التاريخية الأخرى، مثل المجاعة، على نتيجة الاختيار الإيجابي.

زار الفريق ثلاث مقابر في لندن لجمع عينات من الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين (DNA) من الأشخاص الذين ماتوا قبل وأثناء وبعد الموت الأسود. وفي لندن، قاموا أيضًا بجمع عينات من جميع ضحايا الموت الأسود الذين ماتوا بين عامي 1348 و1349 ودُفنوا في إيست سميثفيلد. أكد الكربون المشع والطبقات والبيانات التاريخية كيف مات هؤلاء الناس. كانت المدافن في لندن مؤرخة بشكل أكثر دقة وتم التحكم فيها جغرافيًا بشكل أفضل من تلك الموجودة في الدنمارك. بعد ذلك، أجرى الفريق استطلاعًا للدنماركيين من خمسة مواقع في جميع أنحاء البلاد. لقد قاموا بتجميع هؤلاء الأشخاص في أولئك الذين عاشوا في الفترة التي سبقت الموت الأسود وبعده. وبهذه الطريقة، تأكد الباحثون من أنهم حددوا فقط الأنماط الفردانية الميتوجينية الأوروبية.

وقام الباحثون بفحص 516 عينة، منها 318 من لندن و198 من الدنمارك. اكتشفوا الحمض النووي البشري باستخدام اختبار تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR) المعدل لجين الورم النقوي الخلوي الخلوي (c-myc). بالإضافة إلى ذلك، حددوا 360 موقعًا نوويًا يحتوي على ما يكفي من الحمض النووي الداخلي للتخصيب والتسلسل اللاحق.

تأكد الباحثون من أن عملية التبليل وغيرها من الأضرار القديمة في الحمض النووي لم تظهر كمعلومات مزيفة عن النمط الجيني. ولذلك، قاموا بقص أربعة أزواج أساسية (bp) من بداية ونهاية كل قراءة تسلسلية. تضمنت مجموعة بيانات الدراسة النهائية 33,110 متغيرًا ثنائيًا بمتوسط ​​تغطية 4.6 ضعفًا للقراءات لكل موقع لكل فرد. قاموا بتصفية مكالمات النمط الجيني المفقودة في أكثر من 50% من المواقع المستهدفة. بعد ذلك، قام الفريق بحساب تردد الأليل الصغير (MAF) لكل مجموعة سكانية. وأخيرًا، احتفظوا فقط بالمواقع التي بلغ متوسط ​​MAF فيها أكثر من 5% في لندن والدنمارك.

بالإضافة إلى ذلك، بحث الباحثون عن المتغيرات الأليلية داخل الجينات المناعية ومواقع دراسة الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) التي أظهرت تغيرات غير متوقعة في التردد بين العينات قبل وبعد الموت الأسود لتحديد المتغيرات الجينية التي كانت درجة التمايز (FST) فيها أكثر من المتوقع عن طريق الصدفة.

في البداية، حدد الفريق 245 متغيرًا شائعًا مع MAF أكبر من 10%. كانت هذه الأليلات المتباينة أيضًا شديدة التمايز، كما يتضح من FST، الذي كان >95. كانت النسبة المئوية. حدد الباحثون FST باستخدام مواقع محايدة عند مقارنة العينات من لندن قبل وبعد الموت الأسود. بعد ذلك، جادلوا بأن الأليلات التي تمنح قابلية متزايدة للإصابة باليرسينية الطاعونية أو الحماية منها يجب أن تزيد أو تنقص في تواترها لدى الأشخاص الذين ماتوا أثناء الموت الأسود أو في أولئك الذين تم أخذ عينات منهم بعد الموت الأسود، على التوالي. أدى هذا إلى تضييق قائمة المواقع المختارة من 245 إلى 35. وأخيرا، قاموا بفحص ما إذا كانت هذه المواقع متمايزة للغاية وفي نفس الاتجاه مثل نظيراتها في لندن.

بالإضافة إلى ذلك، قام الفريق بفحص ما إذا كانت المواقع المرشحة الأربعة التي تم تحديدها في الدراسة أو الجينات القريبة منها كانت متورطة في الاستجابة النسخية لبكتيريا Y. بيستيس. لذلك، قاموا بتحضين بلاعم من 33 عينة باستخدام بكتيريا Y. بيستيس التي تم قتلها بالحرارة. بعد ذلك، استخدموا تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA) لمقارنة ملفات تعريف التعبير الجيني لهذه العينات مع عينات التحكم.

نتائج الدراسة

أكدت البيانات الوظيفية المستمدة من تجارب العدوى في المختبر أن أقوى المرشحين للاختيار الإيجابي كانوا متورطين بشكل مباشر في الاستجابة المناعية لليرسينية الطاعونية. حدد الباحثون أربعة مواقع جينية كانت متمايزة للغاية قبل وبعد تفشي الموت الأسود في لندن. ولذلك، قاموا بحساب معاملات الاختيار لكل من هذه المتغيرات باستخدام نموذج ماركوف المخفي (HMM). وتكرر الأمر نفسه في الفوج الدنماركي كأقوى المرشحين المختارين. ونظرا لصغر حجم العينة، كانت قوة النسخ محدودة. ولذلك، فإن بعض المواقع شديدة التمايز البالغ عددها 245 موقعًا في لندن ربما تأثرت أيضًا بالانتقاء الطبيعي، على الرغم من أنها لم تنجو من معايير الترشيح المحافظة. يجب أن تستخدم الدراسات المستقبلية التي تدرس الدور التطوري لهذه المتغيرات في الاستجابة المناعية لليرسينيا الطاعونية أحجامًا أكبر للعينات جنبًا إلى جنب مع البيانات الوظيفية الإضافية.

أظهرت سبعة جينات ضمن 100 كيلو قاعدة من أربعة مواضع مرشحة استجابة نسخية لليرسينيا الطاعونية في البلاعم، باستثناء جين الليوسيل والسيستينيل أمينوببتيداز (LNPEP). في الجسم الحي، تعرف مستقبل Toll-like 4 (TLR4) على بكتيريا Y. بيستيس من خلال التعرف على غشاء عديد السكاريد الدهني (LPS). لتجنب هذا الكشف، تقوم البكتيريا بنزع أسيتيل LPS السطحي، مما يقلل من تقارب الارتباط لـ TLR4. ساعد جزيء محول مستقبلات Toll-like 2 (TICAM2) TLR4 المرتبط بـ LPS على دخول الإندوسومات وتنشيط استجابات الإنترفيرون من النوع الأول (IFN). لذلك فمن الممكن أن زيادة تعبير TICAM2 يمنح الحماية ضد Y. Pestis.

وجد الباحثون أن موضع الشبكة الإندوبلازمية أمينوببتيداز 2 (ERAP2) يحتوي على نمطين فرديين (A وB). في البلاعم، ارتبط انخفاض تعبير ERAP2 لدى الأفراد الذين يحملون أليل النمط الفرداني B الضار rs2248374-G بتعبير أعلى عن الشكل الإسوي المقطوع. كان الأشخاص الذين لديهم النمط الفرداني المفيد قادرين على مقاومة موت الخلايا الناجم عن Y. بيستيس بشكل أكثر فعالية من الأشخاص الذين لديهم النمط الفرداني المميت. على سبيل المثال، كانت مستويات IL-1β، وهو السيتوكين الرئيسي الالتهابي المرتبط بموت الخلايا الحمرة، أقل بثلاث مرات لدى الأفراد المتماثلين في النمط الجيني ERAP2 المفيد مقارنةً بالأفراد المتماثلين في النمط الجيني المميت المفترض. ومع ذلك، لا يمكن تأكيد النتائج من خلال التجارب المختبرية.

الاستنتاجات

استخدمت الدراسة الحالية البيانات الجينومية القديمة والتحليل الوظيفي لجمع الأدلة التجريبية على أن عدوى اليسيرانية الطاعونية أثرت على التنوع الجيني حول بعض المواقع المناعية. ظهرت أربعة مواقع تمايزت بقوة قبل وبعد الموت الأسود الذي سببته بكتيريا Y.pestis كأقوى المواقع المرشحة للاختيار. أظهر ERAP2 الدليل الأكثر إقناعا للاختيار، مع معامل اختيار قدره 0.4.

تشير هذه النتيجة إلى أن الأفراد المتماثلين في الأليل المفيد هم أكثر عرضة بنسبة 40٪ تقريبًا للنجاة من الموت الأسود مقارنة بالأفراد المتماثلين في الأليل المميت. من الممكن أن يكون بروتين ERAP2 قد زاد من عرض المستضدات الخاصة باليرسينيا الطاعونية لخلايا CD8 + T، وبالتالي تحفيز الاستجابة المناعية الوقائية.

كان ERAP2 مستجيبًا بشكل نسبي لمسببات الأمراض المتعددة، مما يدعم دوره الرئيسي في تنظيم الاستجابة المناعية. ولذلك، فإن الاختيار الذي تم إجراؤه على ERAP2 بواسطة Y. بيستيس أثر على الاستجابة المناعية لمسببات الأمراض وسمات المرض الأخرى. على سبيل المثال، يعد أليل ERAP2 المفيد بشكل انتقائي عامل خطر معروف لمرض كرون، وقد تم ربط تباينه الأليلي بأمراض معدية أخرى.

وبالمثل، أظهرت الدراسات ارتباط موضع آخر، rs11571319، بالقرب من البروتين المرتبط بالخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا 4 (CTLA4)، مع زيادة خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي والذئبة الحمامية الجهازية. في الواقع، أدى الاحتفاظ بالأليلات المفيدة لبعض الجينات المناعية أثناء الموت الأسود إلى زيادة خطر الإصابة بأمراض المناعة الذاتية بين سكان اليوم.

مرجع:

• Klunk, J., Vilgalys, T., Demeure, C., Cheng, X., Shiratori, M. & Madej, J. et al. (2022). Die Entwicklung von Immungenen wird mit dem Schwarzen Tod in Verbindung gebracht. Natur. doi: 10.1038/s41586-022-05349-x https://www.nature.com/articles/s41586-022-05349-x

.