La Peste Negra pudo haber influido en la evolución de genes implicados en las respuestas inmunes contra patógenos

La Peste Negra pudo haber influido en la evolución de genes implicados en las respuestas inmunes contra patógenos

En un estudio reciente publicado en Naturaleza Los investigadores han reunido evidencia empírica de que las pandemias pasadas causadas por patógenos infecciosos han moldeado la susceptibilidad humana actual a enfermedades como las autoinmunes.

Lernen: Die Entwicklung von Immungenen wird mit dem Schwarzen Tod in Verbindung gebracht. Bildquelle: Marcin Osman/Shutterstock

fondo

La pandemia de peste, comúnmente conocida como Peste Negra, fue causada por una especie de bacteria, Yersinia pestis, que acabó con entre el 30 y el 50% de la población afroeurasiática y se convirtió en el mayor evento de mortalidad en la historia de la humanidad. Estas tasas de mortalidad sin precedentes sugirieron que las variantes alélicas de genes inmunes que desencadenaron una respuesta inmune contra la infección por Y. pestis pueden haber estado bajo una fuerte selección durante este período. En todas las pandemias de peste posteriores en Europa, las tasas de mortalidad disminuyeron significativamente, probablemente debido a la evolución de los patógenos, el cambio de prácticas culturales o la adaptación genética humana a Y. pestis.

Debido a que no tuvieron exposición reciente a la peste, los europeos que experimentaron la peste negra parecen representar una población inmunológicamente ingenua con una adaptación mínima o nula a Y. pestis. Sin embargo, hasta la fecha, aún no se conocen los objetivos inmunológicos de Y. pestis seleccionados durante la Peste Negra. La mayor parte de la evidencia de un vínculo entre los alelos de riesgo asociados con enfermedades autoinmunes y la adaptación a enfermedades infecciosas previas sigue siendo indirecta, ya que los factores etiológicos que impulsan esta selección permanecen ocultos.

Sobre el estudio

En el presente estudio, los investigadores desenterraron datos genómicos antiguos de personas que murieron justo antes, durante o después de la pandemia de peste negra en Londres y Dinamarca para caracterizar sus variaciones genéticas. El diseño de muestreo único del estudio ayudó a los investigadores a distinguir las firmas genéticas debidas a Y. pestis de otros procesos selectivos, incluidas otras enfermedades infecciosas como la tuberculosis. Además, se minimizó la medida en que otros acontecimientos históricos, como la hambruna, podrían haber influido en la conclusión de la selección positiva.

El equipo visitó tres cementerios de Londres para recolectar muestras de ácido desoxirribonucleico (ADN) de personas que murieron antes, durante y después de la Peste Negra. En Londres también recogieron muestras de todas las víctimas de la peste negra que murieron entre 1348 y 1349 y fueron enterradas en East Smithfield. El radiocarbono, la estratigrafía y los datos históricos confirmaron cómo murieron estas personas. Los entierros en Londres estaban fechados con mayor precisión y geográficamente mejor controlados que los de Dinamarca. A continuación, el equipo encuestó a daneses de cinco ubicaciones en todo el país. Agruparon a estas personas en aquellas que vivieron en el período anterior y posterior a la Peste Negra. De esta forma, los investigadores aseguraron que solo identificaban haplotipos mitogenómicos europeos.

Los investigadores examinaron 516 muestras, incluidas 318 de Londres y 198 de Dinamarca. Descubrieron el ADN humano utilizando una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) modificada para el gen del oncogén de mielocitomatosis celular (c-myc). Además, identificaron 360 loci nucleares con suficiente ADN endógeno para su posterior enriquecimiento y secuenciación.

Los investigadores se aseguraron de que la desaminación y otros daños al ADN antiguo no se manifestaran como información genotípica falsificada. Por lo tanto, recortaron cuatro pares de bases (pb) desde el inicio y el final de cada lectura de secuenciación. El conjunto de datos final del estudio incluyó 33.110 variantes bialélicas con una cobertura promedio de lecturas de 4,6 veces por sitio por individuo. Filtraron las llamadas de genotipo faltantes en más del 50% de los sitios objetivo. A continuación, el equipo calculó la frecuencia del alelo menor (MAF) por población. Por último, sólo conservaron los sitios cuyo MAF promedio fue superior al 5% en Londres y Dinamarca.

Además, los investigadores buscaron variantes alélicas dentro de genes inmunes y loci de estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) que mostraban cambios inesperados en la frecuencia entre muestras antes y después de la Peste Negra para identificar variantes genéticas cuyo grado de diferenciación (FST) era más de lo esperado por casualidad.

Inicialmente, el equipo identificó 245 variantes comunes con un MAF superior al 10%. Estos alelos variantes también estaban altamente diferenciados, como lo indica su FST, que era >95. percentil era. Los investigadores definieron FST utilizando ubicaciones neutrales al comparar muestras de Londres antes y después de la Peste Negra. A continuación, argumentaron que los alelos que confieren una mayor susceptibilidad o protección contra Y. pestis deberían aumentar o disminuir en frecuencia en las personas que murieron durante la Peste Negra o en las muestras después de la Peste Negra, respectivamente. Esto redujo la lista de loci supuestamente seleccionados de 245 a 35. Finalmente, examinaron si estos loci estaban tan diferenciados y en la misma dirección que sus homólogos de Londres.

Además, el equipo examinó si los cuatro loci candidatos identificados en el estudio o los genes cercanos a ellos estaban involucrados en la respuesta transcripcional a Y. pestis. Por lo tanto, incubaron macrófagos de 33 muestras con Y. pestis muerta por calor. A continuación, utilizaron la secuenciación del ácido ribonucleico (ARN) para comparar los perfiles de expresión genética de estas muestras con los de las muestras de control.

Resultados del estudio

Los datos funcionales de experimentos de infección in vitro confirmaron que los candidatos más fuertes para la selección positiva estaban directamente involucrados en la respuesta inmune a Y. pestis. Los investigadores identificaron cuatro loci genéticos que estaban altamente diferenciados antes y después del brote de peste negra en Londres. Por tanto, calcularon los coeficientes de selección para cada una de estas variantes utilizando un modelo oculto de Markov (HMM). Lo mismo se repitió en la cohorte danesa como los candidatos de selección más fuertes. Debido al pequeño tamaño de la muestra, el poder de replicación fue limitado. Por lo tanto, algunos de los 245 loci altamente diferenciados de Londres probablemente también se vieron afectados por la selección natural, aunque no sobrevivieron a los criterios de filtrado conservadores. Los estudios futuros que examinen el papel evolutivo de estas variantes en la respuesta inmune a Y. pestis deberían utilizar muestras de mayor tamaño junto con datos funcionales adicionales.

Siete genes dentro de 100 kilobases de cuatro loci candidatos mostraron una respuesta transcripcional a Y. pestis en macrófagos, con la excepción del gen de la leucil y cisteinil aminopeptidasa (LNPEP). In vivo, el receptor tipo Toll 4 (TLR4) reconoció Y. pestis reconociendo su membrana de lipopolisacárido (LPS). Para evitar esta detección, las bacterias desacetilan el LPS de superficie, reduciendo así la afinidad de unión por TLR4. La molécula adaptadora del receptor tipo peaje 2 (TICAM2) ayudó al TLR4 unido a LPS a ingresar a los endosomas y activar las respuestas del interferón tipo I (IFN). Por lo tanto, es posible que el aumento de la expresión de TICAM2 confiriera protección contra Y. pestis.

Los investigadores descubrieron que el locus de la aminopeptidasa 2 del retículo endoplásmico (ERAP2) tenía dos haplotipos (A y B). En macrófagos, la expresión reducida de ERAP2 en individuos portadores del alelo nocivo del haplotipo B rs2248374-G se asoció con una mayor expresión de la isoforma truncada. Los sujetos con el haplotipo beneficioso pudieron resistir la muerte celular causada por Y. pestis de forma más eficaz que los sujetos con el haplotipo letal. Por ejemplo, los niveles de IL-1β, una citoquina proinflamatoria clave asociada con la muerte celular piroptótica, fueron tres veces más bajos en individuos homocigotos para el genotipo beneficioso ERAP2 que en individuos homocigotos para el genotipo supuestamente letal. Sin embargo, los resultados no pudieron confirmarse mediante experimentos in vitro.

Conclusiones

El estudio actual utilizó datos genómicos antiguos y análisis funcionales para recopilar evidencia empírica de que la infección por Y. pestis afectaba la diversidad genética alrededor de algunos loci inmunes. Cuatro loci que se diferenciaron fuertemente antes y después de la Peste Negra causada por Y. pestis surgieron como los candidatos más fuertes para la selección. ERAP2 mostró la evidencia más convincente de selección, con un coeficiente de selección de 0,4.

Este hallazgo sugiere que los individuos homocigotos para el alelo beneficioso tienen aproximadamente un 40% más de probabilidades de sobrevivir a la Peste Negra que los individuos homocigotos para el alelo mortal. Es posible que la proteína ERAP2 aumentara la presentación de antígenos específicos de Y. pestis a las células T CD8+, estimulando así una respuesta inmune protectora.

ERAP2 respondió transcripcionalmente a múltiples patógenos, lo que respalda su papel clave en la regulación de la respuesta inmune. Por lo tanto, la selección ejercida sobre ERAP2 por Y. pestis afectó la respuesta inmune a otros patógenos y rasgos de enfermedades. Por ejemplo, el alelo ERAP2, selectivamente ventajoso, es un factor de riesgo conocido para la enfermedad de Crohn, y su variación alélica se ha relacionado con otras enfermedades infecciosas.

Asimismo, estudios han demostrado la asociación de otro locus, rs11571319, cercano a la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4), con un mayor riesgo de artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico. De hecho, la retención de alelos supuestamente beneficiosos de algunos genes inmunitarios durante la Peste Negra provocó un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes en la población actual.

Referencia:

• Klunk, J., Vilgalys, T., Demeure, C., Cheng, X., Shiratori, M. & Madej, J. et al. (2022). Die Entwicklung von Immungenen wird mit dem Schwarzen Tod in Verbindung gebracht. Natur. doi: 10.1038/s41586-022-05349-x https://www.nature.com/articles/s41586-022-05349-x

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