Augmented lék přednostně eliminuje rakovinné buňky, ale nepoškozuje zdravé buňky

Augmented lék přednostně eliminuje rakovinné buňky, ale nepoškozuje zdravé buňky

Vědci z Johns Hopkins Medicine přepracovali lék na rakovinu, aby lépe napadal rakovinné buňky a ponechal zdravou tkáň bez poškození. Vědci nazvali tento typ cíleného přístupu „proléčivo“ –; lék navržený tak, aby dopravil svůj náklad do určité oblasti těla a do žádné jiné oblasti. Johns Hopkins objevený prolék nazvaný DRP-104 (sirpiglenastat) je v rané fázi klinických studií u lidí s pokročilými solidními nádory. Nově publikované studie na myších ukazují, že zesílený lék přednostně eliminuje rakovinné buňky, ale nepoškozuje zdravé buňky.

Zpráva o jejich experimentech bude zveřejněna 16. listopadu ve Science Advances.

"Naším cílem bylo upravit starý lék proti rakovině, který vykazoval silnou účinnost, ale byl příliš toxický, zejména pro střevo, aby mohl být klinicky vyvinut. K tomu jsme použili přístup proléčiva. Unikátní na našem přístupu je to, že jsme použili nový chemický design k vytvoření proléčiva, které by se současně bioaktivovalo v rakovinných buňkách, ale ve zdravých tkáních, jako jsou střevní buňky, "Toto preferenční zacílení nyní umožňuje bezpečné zacílení této rakoviny." třídy léků u lidí,“ říká autorka studie Barbara Slusher, Ph.D., MAS, ředitelka Johns Hopkins Drug Discovery Program a profesorka neurologie, farmakologie a molekulárních věd, psychiatrie, neurověd, medicíny a onkologie na Johns Hopkins University School of Medicine.

Nově modifikované proléčivo využívá společný rys rakovinných buněk: neukojitelnou chuť na aminokyselinu zvanou glutamin, která je zásadním stavebním kamenem pro proteiny, lipidy a nukleotidy, stejně jako pro produkci energie. Rychle rostoucí rakovinné buňky spotřebovávají obrovské množství glutaminu, což je fenomén zvaný „závislost na glutaminu“, ale na glutamin spoléhají i jiné zdravé buňky s rychlým obratem, jako jsou ty, které vystýlají střeva.

DRP-104 je proléčivo glutaminového mimetika zvaného DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucin), které inhibuje mnohočetné enzymy využívající glutamin v rakovinných buňkách. Mnoho raných studií DON ukázalo, že byl vysoce účinný u lidí a myší, ale jeho vývoj byl zastaven kvůli jeho toxicitě pro normální tkáně, zejména střeva.

Rana Rais PhD, spoluautorka studie a docentka neurologie a farmakologie, Johns Hopkins Medicine

E-kniha Objev drog

Kompilace top rozhovorů, článků a novinek za poslední rok. Stáhněte si bezplatnou kopii

Vývoj této slibné třídy léků se obnovil až ve chvíli, kdy se Slusher, Rais a jejich tým rozhodli chemicky upravit DON.

"Do DON jsme přidali chemické skupiny zvané pro-jednotky, díky kterým byl v těle neaktivní, dokud nedosáhl nádoru, kde byly pro-jednotky odříznuty enzymy, které jsou v nádoru hojné, ale ne ve střevě," říká Slusher, který je členem Johns Hopkins Kimmel Cancer Center a jeho Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. "Tento specifický design proléčiva učinil DON zaměřený na zamýšlený cíl (nádor) a má menší dopad na zdravé buňky jinde."

Pro novou studii dali vědci myším, kterým byly implantovány nádory, původní lék DON a polévaný lék DRP-104. U myší, které dostaly DRP-104, našli vědci 11krát více léčiva v nádoru než v gastrointestinálním (gastrointestinálním) traktu. Oba léky zcela vymýtily nádor, ale DON způsobil u myší větší střevní toxicitu než DRP-104.

Slusher a spoluautoři studie Rana Rais, Pavel Majer a Jonathan Powell spoluzaložili biotechnologickou společnost Dracen Pharmaceuticals Inc, která licencovala toto nové proléčivo pro klinický vývoj. DRP-104 je ve fázi I/II klinických studií na místech po celých Spojených státech, včetně Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, pro lidi s pokročilým stádiem solidních nádorů. Slusher říká, že její laboratoř Johns Hopkins Drug Discovery také aktivně hledá další léky, které v klinických studiích selhaly kvůli problémům s toxicitou. Doufají, že použijí stejný design proléčiva na léky na jiná onemocnění.

Zdroj:

medicína Johnse Hopkinse

Odkaz:

Rais, R., a kol. (2022) Objev DRP-104, proléčiva metabolického inhibitoru cíleného na nádor. Vědecké pokroky. doi.org/10.1126/sciadv.abq59.

.