Forstærket lægemiddel eliminerer fortrinsvis kræftceller, men beskadiger ikke raske celler

Forstærket lægemiddel eliminerer fortrinsvis kræftceller, men beskadiger ikke raske celler

Forskere ved Johns Hopkins Medicine har redesignet et kræftlægemiddel for bedre at angribe kræftceller og efterlade sundt væv uskadt. Forskere har kaldt denne type målrettet tilgang for et "prodrug" -; et lægemiddel designet til at levere dets nyttelast til et specifikt område af kroppen og intet andet område. Det Johns Hopkins-opdagede prodrug kaldet DRP-104 (sirpiglenastat) er i tidlige kliniske forsøg med mennesker med fremskredne solide tumorer. De nyligt offentliggjorte undersøgelser af mus viser, at det boostede lægemiddel fortrinsvis eliminerer kræftceller, men ikke skader raske celler.

En rapport om deres eksperimenter vil blive offentliggjort den 16. november i Science Advances.

"Vores mål var at modificere et gammelt kræftlægemiddel, der havde vist robust effekt, men som var for giftigt, især for tarmen, til at blive udviklet klinisk. For at gøre dette brugte vi en prodrug-tilgang. Det unikke ved vores tilgang er, at vi brugte et nyt kemisk design til at skabe et prodrug, der samtidigt ville bioaktiveres i kræftceller, men i sundt væv såsom tarmcellerne frem for at målrette mod kræftceller. revurdere denne potente klasse af lægemidler i mennesker,” siger forfatteren af undersøgelsen Barbara Slusher, Ph.D., MAS, direktør for Johns Hopkins Drug Discovery Program og professor i neurologi, farmakologi og molekylærvidenskab, psykiatri, neurovidenskab, medicin og onkologi ved Johns Hopkins University School of Medicine.

Det nyligt modificerede prodrug udnytter et fælles træk ved kræftceller: en umættelig appetit på en aminosyre kaldet glutamin, som er en afgørende byggesten for proteiner, lipider og nukleotider samt energiproduktion. Hurtigt voksende kræftceller forbruger en enorm mængde glutamin, et fænomen kaldet "glutaminafhængighed", men andre sunde celler med hurtig omsætning, såsom dem, der forer tarmene, er også afhængige af glutamin.

DRP-104 er et tumor-målrettet prodrug af glutaminmimetika kaldet DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucin), som hæmmer flere glutamin-udnyttende enzymer i kræftceller. Mange tidlige undersøgelser af DON viste, at det var yderst effektivt hos mennesker og mus, men dets udvikling blev standset på grund af dets toksicitet for normalt væv, især tarmene.

Rana Rais PhD, studiemedforfatter og lektor i neurologi og farmakologi, Johns Hopkins Medicine

Drug Discovery E-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

Udviklingen af ​​denne lovende klasse af lægemidler blev ikke genoptaget, før Slusher, Rais og deres team besluttede at modificere DON kemisk.

"Vi tilføjede kemiske grupper kaldet pro-enheder til DON, der gjorde det inaktivt i kroppen, indtil det nåede tumoren, hvor pro-enhederne blev afskåret af enzymer, der er rigeligt i tumoren, men ikke i tarmen," siger Slusher, som er medlem af Johns Hopkins Kimmel Cancer Center og dets Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. "Dette specifikke prodrug-design gjorde DON målrettet mod dets tilsigtede mål (tumor) og har mindre indflydelse på sunde celler andre steder."

Til den nye undersøgelse gav forskerne mus, der var blevet implanteret med tumorer, det originale DON-lægemiddel og det opsuppede DRP-104-lægemiddel. Hos mus, der modtog DRP-104, fandt forskere 11 gange mere lægemiddel i tumoren end i mave-tarmkanalen. Begge lægemidler udryddede tumoren fuldstændigt, men DON forårsagede mere tarmtoksicitet hos musene end DRP-104.

Slusher og undersøgelsens medforfattere Rana Rais, Pavel Majer og Jonathan Powell var med til at stifte et bioteknologifirma, Dracen Pharmaceuticals Inc., som licenserede dette nye prodrug til klinisk udvikling. DRP-104 er i fase I/II kliniske forsøg på steder i hele USA, herunder Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, for mennesker med solide tumorer i fremskreden stadium. Slusher siger, at hendes Johns Hopkins Drug Discovery-laboratorium også aktivt leder efter andre lægemidler, der har fejlet i kliniske forsøg på grund af toksicitetsproblemer. De håber at anvende det samme prodrug-design til lægemidler til andre sygdomme.

Kilde:

Johns Hopkins medicin

Reference:

Rais, R., et al. (2022) Opdagelse af DRP-104, et tumor-målrettet metabolisk hæmmer prodrug. Videnskabelige fremskridt. doi.org/10.1126/sciadv.abq59.

.