Το επαυξημένο φάρμακο εξαλείφει κατά προτίμηση τα καρκινικά κύτταρα αλλά δεν βλάπτει τα υγιή κύτταρα

Το επαυξημένο φάρμακο εξαλείφει κατά προτίμηση τα καρκινικά κύτταρα αλλά δεν βλάπτει τα υγιή κύτταρα

Ερευνητές στο Johns Hopkins Medicine επανασχεδίασαν ένα αντικαρκινικό φάρμακο για να επιτεθεί καλύτερα στα καρκινικά κύτταρα και να αφήσει αβλαβή τον υγιή ιστό. Οι επιστήμονες έχουν αποκαλέσει αυτό το είδος στοχευμένης προσέγγισης «προφάρμακο» –; ένα φάρμακο σχεδιασμένο να μεταφέρει το ωφέλιμο φορτίο του σε μια συγκεκριμένη περιοχή του σώματος και σε καμία άλλη περιοχή. Το προφάρμακο που ανακαλύφθηκε από τον Johns Hopkins που ονομάζεται DRP-104 (sirpiglenastat) βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές πρώιμου σταδίου σε άτομα με προχωρημένους συμπαγείς όγκους. Οι πρόσφατα δημοσιευμένες μελέτες σε ποντίκια δείχνουν ότι το ενισχυμένο φάρμακο εξαλείφει κατά προτίμηση τα καρκινικά κύτταρα, αλλά δεν βλάπτει τα υγιή κύτταρα.

Μια αναφορά για τα πειράματά τους θα δημοσιευτεί στις 16 Νοεμβρίου στο Science Advances.

«Στόχος μας ήταν να τροποποιήσουμε ένα παλιό αντικαρκινικό φάρμακο που είχε δείξει ισχυρή αποτελεσματικότητα αλλά ήταν πολύ τοξικό, ιδιαίτερα για το έντερο, για να αναπτυχθεί κλινικά. Για να γίνει αυτό, χρησιμοποιήσαμε μια προσέγγιση προφαρμάκου. για να το επαναξιολογήσετε με ασφάλεια ισχυρή κατηγορία φαρμάκων στους ανθρώπους», λέει η συγγραφέας της μελέτης Barbara Slusher, Ph.D., MAS, διευθύντρια του προγράμματος Johns Hopkins Drug Discovery Program και καθηγήτρια νευρολογίας, φαρμακολογίας και μοριακών επιστημών, ψυχιατρικής, νευροεπιστήμης, ιατρικής και ογκολογίας στο Johns Hopkins University School of Medicine.

Το πρόσφατα τροποποιημένο προφάρμακο εκμεταλλεύεται ένα κοινό χαρακτηριστικό των καρκινικών κυττάρων: την ακόρεστη όρεξη για ένα αμινοξύ που ονομάζεται γλουταμίνη, το οποίο είναι ένα κρίσιμο δομικό στοιχείο για πρωτεΐνες, λιπίδια και νουκλεοτίδια, καθώς και για την παραγωγή ενέργειας. Τα ταχέως αναπτυσσόμενα καρκινικά κύτταρα καταναλώνουν τεράστια ποσότητα γλουταμίνης, ένα φαινόμενο που ονομάζεται «εθισμός στη γλουταμίνη», αλλά άλλα υγιή κύτταρα με ταχεία ανανέωση, όπως αυτά που επενδύουν τα έντερα, βασίζονται επίσης στη γλουταμίνη.

Το DRP-104 είναι ένα προφάρμακο στόχευσης όγκου του μιμητικού γλουταμίνης που ονομάζεται DON (6-διαζο-5-οξο-L-νορλευκίνη), το οποίο αναστέλλει πολλαπλά ένζυμα που χρησιμοποιούν γλουταμίνη στα καρκινικά κύτταρα. Πολλές πρώιμες μελέτες του DON έδειξαν ότι ήταν εξαιρετικά αποτελεσματικό σε ανθρώπους και ποντίκια, αλλά η ανάπτυξή του σταμάτησε λόγω της τοξικότητάς του στους φυσιολογικούς ιστούς, ιδιαίτερα στα έντερα.

Rana Rais PhD, συν-συγγραφέας της μελέτης και αναπληρωτής καθηγητής νευρολογίας και φαρμακολογίας, Johns Hopkins Medicine

Ηλεκτρονικό βιβλίο ανακάλυψης φαρμάκων

Συγκέντρωση των κορυφαίων συνεντεύξεων, άρθρων και ειδήσεων του περασμένου έτους. Κατεβάστε ένα δωρεάν αντίγραφο

Η ανάπτυξη αυτής της πολλά υποσχόμενης κατηγορίας φαρμάκων δεν συνεχίστηκε μέχρι που οι Slusher, Rais και η ομάδα τους αποφάσισαν να τροποποιήσουν χημικά το DON.

«Προσθέσαμε χημικές ομάδες που ονομάζονται προ-μονάδες στο DON που το έκαναν ανενεργό στο σώμα μέχρι να φτάσει στον όγκο, όπου οι προ-μονάδες αποκόπηκαν από ένζυμα που υπάρχουν άφθονα στον όγκο αλλά όχι στο έντερο», λέει ο Slusher, μέλος του Johns Hopkins Kimmel Cancer Center και του Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer. «Αυτός ο συγκεκριμένος σχεδιασμός προφαρμάκου έκανε το DON να στοχεύει στον επιδιωκόμενο στόχο (όγκο) και έχει μικρότερο αντίκτυπο στα υγιή κύτταρα αλλού».

Για τη νέα μελέτη, οι ερευνητές έδωσαν σε ποντίκια στα οποία είχαν εμφυτευθεί όγκοι το αρχικό φάρμακο DON και το εμποτισμένο φάρμακο DRP-104. Σε ποντίκια που έλαβαν DRP-104, οι ερευνητές βρήκαν 11 φορές περισσότερο φάρμακο στον όγκο από ό,τι στον γαστρεντερικό (γαστρεντερικό) σωλήνα. Και τα δύο φάρμακα εξάλειψαν πλήρως τον όγκο, αλλά το DON προκάλεσε μεγαλύτερη εντερική τοξικότητα στα ποντίκια από το DRP-104.

Ο Slusher και οι συν-συγγραφείς της μελέτης Rana Rais, Pavel Majer και Jonathan Powell συνίδρυσαν μια εταιρεία βιοτεχνολογίας, την Dracen Pharmaceuticals Inc, η οποία έδωσε άδεια σε αυτό το νέο προφάρμακο για κλινική ανάπτυξη. Το DRP-104 βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές Φάσης Ι/ΙΙ σε τοποθεσίες στις Ηνωμένες Πολιτείες, συμπεριλαμβανομένου του Κέντρου Καρκίνου Johns Hopkins Kimmel, για άτομα με συμπαγείς όγκους προχωρημένου σταδίου. Η Slusher λέει ότι το εργαστήριό της στο Johns Hopkins Drug Discovery αναζητά επίσης ενεργά άλλα φάρμακα που απέτυχαν σε κλινικές δοκιμές λόγω προβλημάτων τοξικότητας. Ελπίζουν να εφαρμόσουν τον ίδιο σχεδιασμό προφαρμάκου σε φάρμακα για άλλες ασθένειες.

Πηγή:

Johns Hopkins Medicine

Αναφορά:

Rais, R., et αϊ. (2022) Ανακάλυψη του DRP-104, ενός προφαρμάκου μεταβολικού αναστολέα που στοχεύει τον όγκο. Επιστημονικές εξελίξεις. doi.org/10.1126/sciadv.abq59.

.