Täiustatud ravim kõrvaldab eelistatavalt vähirakud, kuid ei kahjusta terveid rakke

Täiustatud ravim kõrvaldab eelistatavalt vähirakud, kuid ei kahjusta terveid rakke

Johns Hopkinsi meditsiini teadlased on vähiravimi ümber kujundanud, et rünnata paremini vähirakke ja jätta terved koed kahjustamata. Teadlased on seda tüüpi suunatud lähenemist nimetanud "eelravimiks"; ravim, mis on loodud kandma oma koormust kindlasse kehapiirkonda ja mitte ühtegi teise piirkonda. Johns Hopkinsi avastatud eelravim nimega DRP-104 (sirpiglenastat) on varajases staadiumis kliinilistes uuringutes kaugelearenenud soliidkasvajatega inimestel. Äsja avaldatud hiirte uuringud näitavad, et võimendatud ravim kõrvaldab eelistatavalt vähirakud, kuid ei kahjusta terveid rakke.

Nende katsete aruanne avaldatakse 16. novembril ajakirjas Science Advances.

"Meie eesmärk oli muuta vana vähiravimit, mis oli näidanud tugevat efektiivsust, kuid mis oli liiga toksiline, eriti soolestiku jaoks, et seda kliiniliselt välja töötada. Selleks kasutasime eelravimi lähenemisviisi. Meie lähenemisviisi puhul on ainulaadne see, et kasutasime uudset keemilist disaini, et luua eelravim, mis oli samaaegselt bioaktiveeritud vähirakkudes, kuid mis võimaldab nüüd bioinaktiveerida terveid vähirakke, mis on suunatud tervetele kudedele. "Et ohutult ümber hinnata seda tugevat ravimite klassi inimestel," ütleb uuringu autor Barbara Slusher, Ph.D., MAS, Johns Hopkinsi ravimite avastamise programmi direktor ning neuroloogia, farmakoloogia ja molekulaarteaduste, psühhiaatria, neuroteaduse, meditsiini ja onkoloogia professor Johns Hopkinsi ülikooli meditsiinikoolis.

Äsja modifitseeritud eelravim kasutab ära vähirakkude ühist tunnust: rahuldamatut isu aminohappe, glutamiini järele, mis on valkude, lipiidide ja nukleotiidide ning energiatootmise oluline ehitusmaterjal. Kiiresti kasvavad vähirakud tarbivad tohutul hulgal glutamiini, seda nähtust nimetatakse "glutamiinisõltuvuseks", kuid teised kiire ainevahetusega terved rakud, näiteks need, mis vooderdavad soolestikku, toetuvad samuti glutamiinile.

DRP-104 on glutamiini mimeetikumi nimega DON (6-diaso-5-okso-L-norleutsiin) kasvajale suunatud eelravim, mis inhibeerib vähirakkudes mitmeid glutamiini kasutavaid ensüüme. Paljud DON-i varased uuringud näitasid, et see oli inimestel ja hiirtel väga tõhus, kuid selle areng peatus, kuna see oli mürgine normaalsetele kudedele, eriti sooltele.

Rana Rais PhD, uuringu kaasautor ja neuroloogia ja farmakoloogia dotsent, Johns Hopkins Medicine

Narkootikumide avastamise e-raamat

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige alla tasuta koopia

Selle paljutõotava ravimiklassi väljatöötamine ei jätkunud enne, kui Slusher, Rais ja nende meeskond otsustasid DON-i keemiliselt modifitseerida.

"Lisasime DON-i keemilisi rühmi, mida nimetatakse pro-ühikuteks, mis muutsid selle kehas passiivseks, kuni see jõudis kasvajani, kus pro-ühikud lõigati ära ensüümide poolt, mida kasvajas leidub külluslikult, kuid mitte soolestikus," ütleb Slusher, kes on Johns Hopkinsi Kimmeli vähikeskuse ja selle Bloomberg~Kimmeli vähi immunoteraapia instituudi liige. "See spetsiifiline eelravimi disain muutis DON-i sihtmärgiks (kasvaja) ja sellel on vähem mõju tervetele rakkudele mujal."

Uue uuringu jaoks andsid teadlased hiirtele, kellele oli siirdatud kasvajad, algse DON-ravimi ja DRP-104 ravimi. DRP-104 saanud hiirtel leidsid teadlased kasvajast 11 korda rohkem ravimit kui seedetraktist (seedetraktist). Mõlemad ravimid likvideerisid kasvaja täielikult, kuid DON põhjustas hiirtel rohkem soolestiku toksilisust kui DRP-104.

Slusher ja uuringu kaasautorid Rana Rais, Pavel Majer ja Jonathan Powell asutasid biotehnoloogiaettevõtte Dracen Pharmaceuticals Inc, mis litsentseeris selle uue eelravimi kliiniliseks arendamiseks. DRP-104 on I/II faasi kliinilistes uuringutes Ameerika Ühendriikides, sealhulgas Johns Hopkinsi Kimmeli vähikeskuses kaugelearenenud soliidtuumoritega inimestele. Slusher ütleb, et tema Johns Hopkins Drug Discovery labor otsib aktiivselt ka teisi ravimeid, mis on kliinilistes uuringutes toksilisuse tõttu ebaõnnestunud. Nad loodavad rakendada sama eelravimi disaini ka teiste haiguste ravimite puhul.

Allikas:

Johns Hopkinsi meditsiin

Viide:

Rais, R. et al. (2022) DRP-104, kasvajale suunatud metaboolse inhibiitori eelravimi avastamine. Teaduse edusammud. doi.org/10.1126/sciadv.abq59.

.