Le médicament augmenté élimine préférentiellement les cellules cancéreuses mais n’endommage pas les cellules saines

Le médicament augmenté élimine préférentiellement les cellules cancéreuses mais n’endommage pas les cellules saines

Des chercheurs de Johns Hopkins Medicine ont repensé un médicament anticancéreux pour mieux attaquer les cellules cancéreuses et laisser les tissus sains indemnes. Les scientifiques ont qualifié ce type d’approche ciblée de « promédicament » – ; un médicament conçu pour délivrer sa charge utile à une zone spécifique du corps et à aucune autre zone. Le promédicament découvert par Johns Hopkins, appelé DRP-104 (sirpiglenastat), fait actuellement l'objet d'essais cliniques à un stade précoce chez des personnes atteintes de tumeurs solides avancées. Les études récemment publiées chez la souris montrent que le médicament boosté élimine préférentiellement les cellules cancéreuses mais ne nuit pas aux cellules saines.

Un rapport sur leurs expériences sera publié le 16 novembre dans Science Advances.

"Notre objectif était de modifier un ancien médicament anticancéreux qui avait montré une efficacité robuste mais qui était trop toxique, en particulier pour l'intestin, pour être développé cliniquement. Pour ce faire, nous avons utilisé une approche de promédicament. Ce qui est unique dans notre approche est que nous avons utilisé une nouvelle conception chimique pour créer un promédicament qui serait simultanément bioactivé dans les cellules cancéreuses mais dans les tissus sains tels que l'intestin. "Ce ciblage préférentiel de la charge utile sur les cellules cancéreuses permet désormais de réévaluer en toute sécurité cette classe puissante de médicaments chez l'homme », déclare l'auteur de l'étude Barbara Slusher, Ph.D., MAS, directrice du programme de découverte de médicaments de Johns Hopkins et professeur de neurologie, de pharmacologie et de sciences moléculaires, de psychiatrie, de neurosciences, de médecine et d'oncologie à la faculté de médecine de l'université Johns Hopkins.

Le promédicament nouvellement modifié exploite un trait commun des cellules cancéreuses : un appétit insatiable pour un acide aminé appelé glutamine, qui est un élément essentiel des protéines, des lipides et des nucléotides, ainsi que de la production d'énergie. Les cellules cancéreuses à croissance rapide consomment une énorme quantité de glutamine, un phénomène appelé « dépendance à la glutamine », mais d'autres cellules saines à renouvellement rapide, comme celles qui tapissent les intestins, dépendent également de la glutamine.

Le DRP-104 est un promédicament ciblant les tumeurs du mimétique de la glutamine appelé DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine), qui inhibe plusieurs enzymes utilisant la glutamine dans les cellules cancéreuses. De nombreuses premières études sur le DON ont montré qu'il était très efficace chez l'homme et la souris, mais son développement a été interrompu en raison de sa toxicité pour les tissus normaux, en particulier les intestins.

Rana Rais PhD, co-auteur de l'étude et professeur agrégé de neurologie et de pharmacologie, Johns Hopkins Medicine

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Le développement de cette classe prometteuse de médicaments n’a repris que lorsque Slusher, Rais et leur équipe ont décidé de modifier chimiquement le DON.

"Nous avons ajouté au DON des groupes chimiques appelés unités pro qui l'ont rendu inactif dans le corps jusqu'à ce qu'il atteigne la tumeur, où les unités pro ont été coupées par des enzymes abondantes dans la tumeur mais pas dans l'intestin", explique Slusher, membre du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et de son Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. "Cette conception spécifique de promédicament permet au DON de cibler sa cible prévue (tumeur) et a moins d'impact sur les cellules saines ailleurs."

Pour la nouvelle étude, les chercheurs ont administré à des souris à qui avaient été implantées des tumeurs le médicament DON original et le médicament DRP-104 amélioré. Chez les souris ayant reçu du DRP-104, les chercheurs ont trouvé 11 fois plus de médicament dans la tumeur que dans le tractus gastro-intestinal (gastro-intestinal). Les deux médicaments ont complètement éradiqué la tumeur, mais le DON a provoqué plus de toxicité intestinale chez la souris que le DRP-104.

Slusher et les co-auteurs de l'étude, Rana Rais, Pavel Majer et Jonathan Powell, ont cofondé une société de biotechnologie, Dracen Pharmaceuticals Inc, qui a autorisé ce nouveau promédicament pour le développement clinique. Le DRP-104 est en cours d'essais cliniques de phase I/II dans des sites à travers les États-Unis, notamment au Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, pour les personnes atteintes de tumeurs solides à un stade avancé. Slusher affirme que son laboratoire Johns Hopkins Drug Discovery recherche également activement d'autres médicaments qui ont échoué lors des essais cliniques en raison de problèmes de toxicité. Ils espèrent appliquer la même conception de promédicament à des médicaments destinés à d’autres maladies.

Source:

Médecine Johns Hopkins

Référence:

Rais, R. et coll. (2022) Découverte du DRP-104, un promédicament inhibiteur métabolique ciblant les tumeurs. Avancées scientifiques. est ce que je.org/10.1126/sciadv.abq59.

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