Povećani lijek prvenstveno eliminira stanice raka, ali ne oštećuje zdrave stanice

Povećani lijek prvenstveno eliminira stanice raka, ali ne oštećuje zdrave stanice

Istraživači s Johns Hopkins Medicine redizajnirali su lijek protiv raka kako bi bolje napadao stanice raka i ostavljao zdravo tkivo neozlijeđenim. Znanstvenici su ovu vrstu ciljanog pristupa nazvali "prolijekom" –; lijek dizajniran za isporuku svojeg tereta na određeno područje tijela i nijedno drugo područje. Prolijek koji je otkrio Johns Hopkins pod nazivom DRP-104 (sirpiglenastat) nalazi se u ranoj fazi kliničkih ispitivanja na ljudima s uznapredovalim solidnim tumorima. Nedavno objavljene studije na miševima pokazuju da pojačani lijek prvenstveno eliminira stanice raka, ali ne šteti zdravim stanicama.

Izvješće o njihovim eksperimentima bit će objavljeno 16. studenog u časopisu Science Advances.

"Naš cilj je bio modificirati stari lijek protiv raka koji je pokazao snažnu učinkovitost, ali je bio previše toksičan, posebno za crijeva, da bi se mogao klinički razvijati. Da bismo to učinili, koristili smo pristup prolijeka. Ono što je jedinstveno u našem pristupu je da smo koristili novi kemijski dizajn za stvaranje prolijeka koji bi istovremeno bioaktivirao u stanicama raka, ali u zdravim tkivima kao što su crijeva. Ovo preferencijalno ciljanje korisnog opterećenja na stanice raka sada omogućuje sigurno preispitajte ovo moćne skupine lijekova kod ljudi,” kaže autorica studije Barbara Slusher, Ph.D., MAS, direktorica Johns Hopkins Drug Discovery Programa i profesorica neurologije, farmakologije i molekularnih znanosti, psihijatrije, neuroznanosti, medicine i onkologije na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Johns Hopkins.

Novo modificirani predlijek iskorištava zajedničku osobinu stanica raka: nezasitan apetit za aminokiselinom zvanom glutamin, koja je ključna građevna jedinica za proteine, lipide i nukleotide, kao i za proizvodnju energije. Brzorastuće stanice raka konzumiraju ogromnu količinu glutamina, fenomen koji se naziva "ovisnost o glutaminu", ali druge zdrave stanice s brzim mijenjanjem, poput onih koje oblažu crijeva, također se oslanjaju na glutamin.

DRP-104 je prolijek za ciljanje tumora mimetika glutamina nazvanog DON (6-diazo-5-okso-L-norleucin), koji inhibira višestruke enzime koji koriste glutamin u stanicama raka. Mnoge rane studije o DON-u pokazale su da je bio vrlo učinkovit kod ljudi i miševa, ali je njegov razvoj zaustavljen zbog njegove toksičnosti za normalna tkiva, posebno crijeva.

Rana Rais PhD, koautorica studije i izvanredna profesorica neurologije i farmakologije, Johns Hopkins Medicine

E-knjiga o otkrivanju droga

Kompilacija najboljih intervjua, članaka i vijesti iz prošle godine. Preuzmite besplatnu kopiju

Razvoj ove obećavajuće klase lijekova nije nastavljen sve dok Slusher, Rais i njihov tim nisu odlučili kemijski modificirati DON.

"Dodali smo kemijske skupine koje se nazivaju pro-jedinice DON-u koje su ga učinile neaktivnim u tijelu dok nije došao do tumora, gdje su pro-jedinice bile odsječene enzimima kojih ima u izobilju u tumoru, ali ne i u crijevima", kaže Slusher, koji je član Centra za rak Johns Hopkins Kimmel i njegovog Instituta Bloomberg~Kimmel za imunoterapiju raka. "Ovaj specifični dizajn prolijeka učinio je DON ciljanim na cilj (tumor) i ima manji utjecaj na zdrave stanice drugdje."

Za novu studiju, istraživači su miševima kojima su bili implantirani tumori dali originalni lijek DON i poboljšani lijek DRP-104. Kod miševa koji su primili DRP-104 istraživači su pronašli 11 puta više lijeka u tumoru nego u gastrointestinalnom (gastrointestinalnom) traktu. Oba lijeka potpuno su iskorijenila tumor, ali je DON izazvao veću intestinalnu toksičnost kod miševa od DRP-104.

Slusher i suautori studije Rana Rais, Pavel Majer i Jonathan Powell suosnivali su biotehnološku tvrtku, Dracen Pharmaceuticals Inc, koja je licencirala ovaj novi predlijek za klinički razvoj. DRP-104 je u fazi I/II kliničkih ispitivanja na lokacijama diljem Sjedinjenih Država, uključujući Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, za osobe s uznapredovalim stadijem solidnih tumora. Slusher kaže da njezin laboratorij Johns Hopkins Drug Discovery također aktivno traži druge lijekove koji nisu uspjeli u kliničkim ispitivanjima zbog problema s toksičnošću. Nadaju se primijeniti isti dizajn predlijekova na lijekove za druge bolesti.

Izvor:

Johns Hopkins Medicine

Referenca:

Rais, R. i sur. (2022.) Otkriće DRP-104, prolijeka metaboličkog inhibitora koji cilja tumor. Znanstveni napredak. doi.org/10.1126/sciadv.abq59.

.