A kibővített gyógyszer előnyben részesíti a rákos sejteket, de nem károsítja az egészséges sejteket

A kibővített gyógyszer előnyben részesíti a rákos sejteket, de nem károsítja az egészséges sejteket

A Johns Hopkins Medicine kutatói átterveztek egy rákgyógyszert, hogy jobban megtámadják a rákos sejteket, és sértetlenül hagyják az egészséges szöveteket. A tudósok ezt a fajta célzott megközelítést „prodrugnak” nevezték; olyan gyógyszer, amelyet arra terveztek, hogy a hasznos terhét a test egy meghatározott területére szállítsa, és nem más területre. A Johns Hopkins által felfedezett prodrug, a DRP-104 (sirpiglenastat) korai stádiumú klinikai vizsgálatok alatt áll előrehaladott szolid daganatos betegeken. Az újonnan publikált egereken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a feljavított gyógyszer előnyösen eltávolítja a rákos sejteket, de nem károsítja az egészséges sejteket.

A kísérleteikről szóló jelentés november 16-án jelenik meg a Science Advances folyóiratban.

"Célunk az volt, hogy módosítsunk egy régi rákgyógyszert, amely erős hatékonyságot mutatott, de túl mérgező volt, különösen a bélre nézve ahhoz, hogy klinikailag kifejleszthessük. Ehhez prodrug megközelítést alkalmaztunk. A mi megközelítésünkben egyedülálló, hogy új kémiai tervezést alkalmaztunk egy olyan prodrug létrehozására, amely egyidejűleg bioaktiválódik a rákos sejtekben, de az egészséges szövetekben, például a rákos sejtek biztonságos célba juttatását teszi lehetővé. átértékelni ez a hatékony gyógyszercsoport az emberekben” – mondja a tanulmány szerzője, Barbara Slusher, Ph.D., MAS, a Johns Hopkins Drug Discovery Program igazgatója, valamint a Johns Hopkins Egyetem Orvostudományi Karának neurológia, farmakológia és molekuláris tudományok, pszichiátria, idegtudomány, orvostudomány és onkológia professzora.

Az újonnan módosított prodrug a rákos sejtek egy közös tulajdonságát használja ki: kielégíthetetlen étvágyat a glutamin nevű aminosav iránt, amely a fehérjék, lipidek és nukleotidok, valamint az energiatermelés döntő építőköve. A gyorsan növekvő rákos sejtek óriási mennyiségű glutamint fogyasztanak, ezt a jelenséget "glutaminfüggőségnek" nevezik, de más, gyors cserével rendelkező egészséges sejtek, például a beleket bélelő sejtek is glutaminra támaszkodnak.

A DRP-104 a DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucin) nevű glutaminutánzó prodrugja, amely több glutamint hasznosító enzimet gátolja a rákos sejtekben. A DON számos korai tanulmánya kimutatta, hogy nagyon hatékony volt emberekben és egerekben, de fejlődése leállt a normál szövetekre, különösen a belekre gyakorolt ​​toxicitása miatt.

Rana Rais PhD, a tanulmány társszerzője és a neurológia és farmakológia docense, Johns Hopkins Medicine

Drogfelfedező e-könyv

Összeállítás az elmúlt év legjobb interjúiból, cikkeiről és híreiről. Tölts le egy ingyenes példányt

Ennek az ígéretes gyógyszercsoportnak a fejlesztése nem folytatódott addig, amíg Slusher, Rais és csapatuk úgy döntött, hogy kémiailag módosítják a DON-t.

„A DON-hoz hozzáadtunk pro-egységeknek nevezett kémiai csoportokat, amelyek inaktívvá tették a szervezetben, amíg el nem érte a daganatot, ahol a pro-egységeket elvágták a daganatban bőségesen előforduló enzimek, de a bélben nem” – mondja Slusher, aki a Johns Hopkins Kimmel Cancer Center és annak Bloomberg~Kimmel Rák Immunterápiás Intézetének tagja. "Ez a speciális prodrug-konstrukció a DON-t a tervezett célpontra (tumorra) célozta, és kevésbé befolyásolja máshol az egészséges sejteket."

Az új vizsgálathoz a kutatók az eredeti DON-gyógyszert és a felszívott DRP-104-et adták azoknak az egereknek, amelyekbe daganatot ültettek be. Azoknál az egereknél, amelyek DRP-104-et kaptak, a kutatók 11-szer több gyógyszert találtak a daganatban, mint a gasztrointesztinális (gasztrointesztinális) traktusban. Mindkét gyógyszer teljesen kiirtotta a daganatot, de a DON több béltoxicitást okozott az egerekben, mint a DRP-104.

A Slusher és a tanulmány társszerzői, Rana Rais, Pavel Majer és Jonathan Powell közösen alapítottak egy biotechnológiai céget, a Dracen Pharmaceuticals Inc-t, amely engedélyezte ezt az új prodrugot klinikai fejlesztésre. A DRP-104 fázis I/II klinikai vizsgálatok alatt áll az Egyesült Államok különböző helyszínein, beleértve a Johns Hopkins Kimmel Cancer Centert is, előrehaladott stádiumú szolid daganatos betegek számára. Slusher szerint a Johns Hopkins Drug Discovery laboratóriuma aktívan keres más gyógyszereket is, amelyek toxicitási problémák miatt kudarcot vallottak a klinikai vizsgálatok során. Azt remélik, hogy ugyanazt a prodrug-tervet alkalmazzák más betegségek gyógyszereinél is.

Forrás:

Johns Hopkins Medicine

Referencia:

Rais, R. és mtsai. (2022) A DRP-104 felfedezése, egy daganatot célzó metabolikus inhibitor prodrug. Tudományos fejlődés. doi.org/10.1126/sciadv.abq59.

.