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Il farmaco potenziato elimina preferenzialmente le cellule tumorali ma non danneggia le cellule sane
I ricercatori della Johns Hopkins Medicine hanno riprogettato un farmaco antitumorale per attaccare meglio le cellule tumorali e lasciare illesi i tessuti sani. Gli scienziati hanno definito questo tipo di approccio mirato un “profarmaco” –; un farmaco progettato per fornire il suo carico utile a un'area specifica del corpo e nessun'altra area. Il profarmaco scoperto dalla Johns Hopkins chiamato DRP-104 (sirpiglenastat) è in fase di sperimentazione clinica in fase iniziale su persone con tumori solidi avanzati. Gli studi recentemente pubblicati sui topi mostrano che il farmaco potenziato elimina preferenzialmente le cellule tumorali ma non danneggia le cellule sane. Un rapporto sui loro esperimenti sarà pubblicato su...
Il farmaco potenziato elimina preferenzialmente le cellule tumorali ma non danneggia le cellule sane
I ricercatori della Johns Hopkins Medicine hanno riprogettato un farmaco antitumorale per attaccare meglio le cellule tumorali e lasciare illesi i tessuti sani. Gli scienziati hanno definito questo tipo di approccio mirato un “profarmaco” –; un farmaco progettato per fornire il suo carico utile a un'area specifica del corpo e nessun'altra area. Il profarmaco scoperto dalla Johns Hopkins chiamato DRP-104 (sirpiglenastat) è in fase di sperimentazione clinica in fase iniziale su persone con tumori solidi avanzati. Gli studi recentemente pubblicati sui topi mostrano che il farmaco potenziato elimina preferenzialmente le cellule tumorali ma non danneggia le cellule sane.
Un rapporto sui loro esperimenti sarà pubblicato il 16 novembre su Science Advances.
"Il nostro obiettivo era modificare un vecchio farmaco antitumorale che aveva dimostrato una forte efficacia ma era troppo tossico, in particolare per l'intestino, per essere sviluppato clinicamente. Per fare ciò, abbiamo utilizzato un approccio basato sul profarmaco. La particolarità del nostro approccio è che abbiamo utilizzato un nuovo design chimico per creare un profarmaco che si bioattivasse contemporaneamente nelle cellule tumorali ma nei tessuti sani come l'intestino. "Questo targeting preferenziale del carico utile verso le cellule tumorali rende ora possibile un trattamento sicuro rivalutare questa potente classe di farmaci negli esseri umani”, afferma l’autrice dello studio Barbara Slusher, Ph.D., MAS, direttrice del Johns Hopkins Drug Discovery Program e professoressa di neurologia, farmacologia e scienze molecolari, psichiatria, neuroscienze, medicina e oncologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine.
Il profarmaco appena modificato sfrutta una caratteristica comune delle cellule tumorali: un appetito insaziabile per un amminoacido chiamato glutammina, che è un elemento fondamentale per proteine, lipidi e nucleotidi, nonché per la produzione di energia. Le cellule tumorali in rapida crescita consumano un'enorme quantità di glutammina, un fenomeno chiamato "dipendenza da glutammina", ma anche altre cellule sane con un rapido ricambio, come quelle che rivestono l'intestino, fanno affidamento sulla glutammina.
DRP-104 è un profarmaco mirato al tumore del mimetico della glutammina chiamato DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucina), che inibisce molteplici enzimi che utilizzano la glutammina nelle cellule tumorali. Molti dei primi studi sul DON hanno dimostrato che era altamente efficace negli esseri umani e nei topi, ma il suo sviluppo è stato interrotto a causa della sua tossicità per i tessuti normali, in particolare l’intestino.
Rana Rais PhD, coautore dello studio e professore associato di neurologia e farmacologia, Johns Hopkins Medicine
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Lo sviluppo di questa promettente classe di farmaci non è ripreso fino a quando Slusher, Rais e il loro team hanno deciso di modificare chimicamente il DON.
"Abbiamo aggiunto gruppi chimici chiamati pro-unità al DON che lo hanno reso inattivo nel corpo fino a quando non ha raggiunto il tumore, dove le pro-unità sono state tagliate da enzimi che sono abbondanti nel tumore ma non nell'intestino", afferma Slusher, membro del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e del suo Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. “Questo specifico profarmaco ha reso il DON mirato al bersaglio previsto (il tumore) e ha un impatto minore sulle cellule sane altrove”.
Per il nuovo studio, i ricercatori hanno somministrato ai topi a cui erano stati impiantati tumori il farmaco DON originale e il farmaco DRP-104 truccato. Nei topi che hanno ricevuto DRP-104, i ricercatori hanno trovato 11 volte più farmaco nel tumore che nel tratto gastrointestinale (gastrointestinale). Entrambi i farmaci hanno sradicato completamente il tumore, ma il DON ha causato nei topi una tossicità intestinale maggiore rispetto al DRP-104.
Slusher e i coautori dello studio Rana Rais, Pavel Majer e Jonathan Powell hanno co-fondato una società di biotecnologie, Dracen Pharmaceuticals Inc, che ha concesso in licenza questo nuovo profarmaco per lo sviluppo clinico. DRP-104 è in fase di sperimentazione clinica di Fase I/II in centri negli Stati Uniti, incluso il Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, per persone con tumori solidi in stadio avanzato. Slusher afferma che il suo laboratorio Johns Hopkins Drug Discovery è anche attivamente alla ricerca di altri farmaci che hanno fallito negli studi clinici a causa di problemi di tossicità. Sperano di applicare lo stesso progetto di profarmaco ai farmaci per altre malattie.
Fonte:
Riferimento:
Rais, R., et al. (2022) Scoperta di DRP-104, un profarmaco inibitore metabolico mirato al tumore. Progressi scientifici. doi.org/10.1126/sciadv.abq59.
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