Een verbeterd medicijn elimineert bij voorkeur kankercellen, maar beschadigt geen gezonde cellen

Een verbeterd medicijn elimineert bij voorkeur kankercellen, maar beschadigt geen gezonde cellen

Onderzoekers van Johns Hopkins Medicine hebben een kankermedicijn opnieuw ontworpen om kankercellen beter aan te vallen en gezond weefsel ongedeerd te laten. Wetenschappers hebben dit soort gerichte aanpak een ‘prodrug’ genoemd –; een medicijn dat is ontworpen om zijn lading af te geven aan een specifiek deel van het lichaam en aan geen ander gebied. De door Johns Hopkins ontdekte prodrug genaamd DRP-104 (sirpiglenastat) bevindt zich in een vroeg stadium van klinische onderzoeken bij mensen met gevorderde solide tumoren. Uit de onlangs gepubliceerde onderzoeken bij muizen blijkt dat het versterkte medicijn bij voorkeur kankercellen elimineert, maar gezonde cellen niet schaadt.

Een rapport over hun experimenten zal op 16 november worden gepubliceerd in Science Advances.

"Ons doel was om een ​​oud kankermedicijn te modificeren dat een robuuste werkzaamheid had laten zien, maar te giftig was, vooral voor de darmen, om klinisch te worden ontwikkeld. Om dit te doen, gebruikten we een prodrug-benadering. Het unieke aan onze aanpak is dat we een nieuw chemisch ontwerp hebben gebruikt om een ​​prodrug te creëren die tegelijkertijd zou bioactiveren in kankercellen maar ook in gezonde weefsels zoals de darmen. "Deze preferentiële targeting van de lading op kankercellen maakt het nu mogelijk om dit veilig opnieuw te evalueren krachtige klasse van geneesmiddelen bij mensen”, zegt studieauteur Barbara Slusher, Ph.D., MAS, directeur van het Johns Hopkins Drug Discovery Program en hoogleraar neurologie, farmacologie en moleculaire wetenschappen, psychiatrie, neurowetenschappen, geneeskunde en oncologie aan de Johns Hopkins University School of Medicine.

De nieuw gemodificeerde prodrug maakt gebruik van een gemeenschappelijk kenmerk van kankercellen: een onverzadigbare honger naar een aminozuur genaamd glutamine, dat een cruciale bouwsteen is voor eiwitten, lipiden en nucleotiden, evenals voor de energieproductie. Snelgroeiende kankercellen verbruiken een enorme hoeveelheid glutamine, een fenomeen dat 'glutamineverslaving' wordt genoemd, maar andere gezonde cellen met een snelle vernieuwing, zoals die aan de binnenkant van de darmen, zijn ook afhankelijk van glutamine.

DRP-104 is een op tumoren gerichte prodrug van de glutamine-mimetische stof genaamd DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine), die meerdere glutamine-gebruikende enzymen in kankercellen remt. Veel vroege onderzoeken naar DON hebben aangetoond dat het zeer effectief was bij mensen en muizen, maar de ontwikkeling ervan werd stopgezet vanwege de toxiciteit voor normale weefsels, met name de darmen.

Rana Rais PhD, co-auteur van het onderzoek en universitair hoofddocent neurologie en farmacologie, Johns Hopkins Medicine

E-boek voor het ontdekken van geneesmiddelen

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

De ontwikkeling van deze veelbelovende klasse geneesmiddelen werd pas hervat toen Slusher, Rais en hun team besloten om DON chemisch te modificeren.

“We hebben aan DON chemische groepen toegevoegd die pro-eenheden worden genoemd, waardoor het inactief werd in het lichaam totdat het de tumor bereikte, waar de pro-eenheden werden afgesneden door enzymen die overvloedig aanwezig zijn in de tumor, maar niet in de darmen”, zegt Slusher, lid van het Johns Hopkins Kimmel Cancer Center en het Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. “Dit specifieke prodrug-ontwerp zorgde ervoor dat DON zich richtte op het beoogde doel (tumor) en heeft minder impact op gezonde cellen elders.”

Voor de nieuwe studie gaven onderzoekers muizen bij wie tumoren waren geïmplanteerd het originele DON-medicijn en het opgevoerde DRP-104-medicijn. Bij muizen die DRP-104 kregen, vonden onderzoekers elf keer meer geneesmiddel in de tumor dan in het maag-darmkanaal. Beide medicijnen roeiden de tumor volledig uit, maar DON veroorzaakte meer darmtoxiciteit bij de muizen dan DRP-104.

Slusher en co-auteurs van de studie Rana Rais, Pavel Majer en Jonathan Powell waren medeoprichter van een biotechnologiebedrijf, Dracen Pharmaceuticals Inc, dat dit nieuwe prodrug in licentie gaf voor klinische ontwikkeling. DRP-104 bevindt zich in fase I/II klinische onderzoeken op locaties in de Verenigde Staten, waaronder het Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, voor mensen met solide tumoren in een vergevorderd stadium. Slusher zegt dat haar Johns Hopkins Drug Discovery-laboratorium ook actief op zoek is naar andere medicijnen die in klinische onderzoeken hebben gefaald vanwege toxiciteitsproblemen. Ze hopen hetzelfde prodrug-ontwerp toe te passen op medicijnen voor andere ziekten.

Bron:

Johns Hopkins-geneeskunde

Referentie:

Rais, R., et al. (2022) Ontdekking van DRP-104, een tumorgerichte metabole remmer-prodrug. Wetenschappelijke vooruitgang. doi.org/10.1126/sciadv.abq59.

.