Forsterket medikament eliminerer fortrinnsvis kreftceller, men skader ikke friske celler

Forsterket medikament eliminerer fortrinnsvis kreftceller, men skader ikke friske celler

Forskere ved Johns Hopkins Medicine har redesignet et kreftmedisin for å bedre angripe kreftceller og etterlate sunt vev uskadd. Forskere har kalt denne typen målrettet tilnærming et "prodrug" -; et stoff designet for å levere nyttelasten til et spesifikt område av kroppen og ingen andre områder. Det Johns Hopkins-oppdagede prodruget kalt DRP-104 (sirpiglenastat) er i tidlige kliniske studier hos personer med avanserte solide svulster. De nylig publiserte studiene på mus viser at det forsterkede stoffet fortrinnsvis eliminerer kreftceller, men skader ikke friske celler.

En rapport om deres eksperimenter vil bli publisert 16. november i Science Advances.

"Målet vårt var å modifisere et gammelt kreftlegemiddel som hadde vist robust effekt, men som var for giftig, spesielt for tarmen, til å bli utviklet klinisk. For å gjøre dette brukte vi en prodrug-tilnærming. Det unike med vår tilnærming er at vi brukte en ny kjemisk design for å lage et prodrug som samtidig ble bioaktivert i kreftceller, men som muliggjør bioinaktivert i sunt vev av kreftcellene som foretrekker tarmcellene. trygt revurdere denne potente klassen av medikamenter hos mennesker, sier studieforfatter Barbara Slusher, Ph.D., MAS, direktør for Johns Hopkins Drug Discovery Program og professor i nevrologi, farmakologi og molekylærvitenskap, psykiatri, nevrovitenskap, medisin og onkologi ved Johns Hopkins University School of Medicine.

Det nylig modifiserte prodruget utnytter et fellestrekk ved kreftceller: en umettelig appetitt på en aminosyre kalt glutamin, som er en avgjørende byggestein for proteiner, lipider og nukleotider, så vel som energiproduksjon. Hurtigvoksende kreftceller forbruker en enorm mengde glutamin, et fenomen som kalles "glutaminavhengighet", men andre friske celler med rask omsetning, som de som ligger i tarmene, er også avhengige av glutamin.

DRP-104 er et tumormålrettet prodrug av glutaminmimetika kalt DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucin), som hemmer flere glutaminbrukende enzymer i kreftceller. Mange tidlige studier av DON viste at det var svært effektivt hos mennesker og mus, men utviklingen ble stoppet på grunn av toksisiteten til normalt vev, spesielt tarmene.

Rana Rais PhD, studiemedforfatter og førsteamanuensis i nevrologi og farmakologi, Johns Hopkins Medicine

Drug Discovery E-bok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

Utviklingen av denne lovende klassen av medikamenter ble ikke gjenopptatt før Slusher, Rais og teamet deres bestemte seg for å modifisere DON kjemisk.

"Vi la til kjemiske grupper kalt pro-enheter til DON som gjorde den inaktiv i kroppen til den nådde svulsten, hvor pro-enhetene ble avskåret av enzymer som er rikelig i svulsten, men ikke i tarmen," sier Slusher, som er medlem av Johns Hopkins Kimmel Cancer Center og dets Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. "Denne spesifikke prodrug-designet gjorde DON målrettet mot det tiltenkte målet (svulst) og har mindre innvirkning på friske celler andre steder."

For den nye studien ga forskerne mus som hadde blitt implantert med svulster, det originale DON-stoffet og det suppede DRP-104-stoffet. Hos mus som fikk DRP-104 fant forskerne 11 ganger mer medikament i svulsten enn i mage-tarmkanalen. Begge legemidlene utryddet svulsten fullstendig, men DON forårsaket mer tarmtoksisitet hos musene enn DRP-104.

Slusher og studiemedforfatterne Rana Rais, Pavel Majer og Jonathan Powell grunnla et bioteknologiselskap, Dracen Pharmaceuticals Inc, som lisensierte dette nye prodruget for klinisk utvikling. DRP-104 er i fase I/II kliniske studier på steder over hele USA, inkludert Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, for personer med solide svulster i avansert stadium. Slusher sier at hennes Johns Hopkins Drug Discovery-laboratorium også aktivt ser etter andre medisiner som har mislyktes i kliniske studier på grunn av toksisitetsproblemer. De håper å kunne bruke samme prodrug-design på medisiner for andre sykdommer.

Kilde:

Johns Hopkins medisin

Referanse:

Rais, R., et al. (2022) Oppdagelsen av DRP-104, et tumormålrettet metabolsk hemmer prodrug. Vitenskapelige fremskritt. doi.org/10.1126/sciadv.abq59.

.