Augmented liek prednostne eliminuje rakovinové bunky, ale nepoškodzuje zdravé bunky

Augmented liek prednostne eliminuje rakovinové bunky, ale nepoškodzuje zdravé bunky

Výskumníci z Johns Hopkins Medicine prepracovali liek na rakovinu, aby lepšie napádal rakovinové bunky a ponechal zdravé tkanivo bez poškodenia. Vedci nazvali tento typ cieleného prístupu „proliečivo“ –; liek určený na dodanie užitočného zaťaženia do určitej oblasti tela a do žiadnej inej oblasti. Johns Hopkins objavený proliečivo s názvom DRP-104 (sirpiglenastat) je v počiatočnom štádiu klinických skúšok u ľudí s pokročilými solídnymi nádormi. Novo publikované štúdie na myšiach ukazujú, že posilnený liek prednostne eliminuje rakovinové bunky, ale nepoškodzuje zdravé bunky.

Správa o ich experimentoch bude zverejnená 16. novembra v časopise Science Advances.

"Naším cieľom bolo upraviť starý liek na rakovinu, ktorý vykazoval silnú účinnosť, ale bol príliš toxický, najmä pre črevá, aby sa dal klinicky vyvinúť. Na tento účel sme použili prístup prekurzora liečiva. Na našom prístupe je jedinečné, že sme použili nový chemický dizajn na vytvorenie proliečiva, ktoré by sa súčasne bioaktivovalo v rakovinových bunkách, ale v zdravých tkanivách, ako sú napríklad črevné bunky, "Toto preferenčné zacielenie na rakovinu teraz umožňuje bezpečné zacielenie na rakovinu." silná trieda liekov u ľudí,“ hovorí autorka štúdie Barbara Slusher, Ph.D., MAS, riaditeľka Johns Hopkins Drug Discovery Program a profesorka neurológie, farmakológie a molekulárnych vied, psychiatrie, neurovedy, medicíny a onkológie na Johns Hopkins University School of Medicine.

Novo modifikovaný prekurzor využíva spoločnú črtu rakovinových buniek: neukojiteľnú chuť na aminokyselinu zvanú glutamín, ktorá je kľúčovým stavebným kameňom pre proteíny, lipidy a nukleotidy, ako aj produkciu energie. Rýchlo rastúce rakovinové bunky spotrebúvajú enormné množstvo glutamínu, čo je fenomén nazývaný „závislosť od glutamínu“, no na glutamín sa spoliehajú aj iné zdravé bunky s rýchlym obratom, ako sú tie, ktoré lemujú črevá.

DRP-104 je proliečivo glutamínového mimetika nazývaného DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucín), ktoré inhibuje viaceré enzýmy využívajúce glutamín v rakovinových bunkách. Mnohé skoré štúdie DON ukázali, že bol vysoko účinný u ľudí a myší, ale jeho vývoj bol zastavený kvôli jeho toxicite pre normálne tkanivá, najmä črevá.

Rana Rais PhD, spoluautorka štúdie a docentka neurológie a farmakológie, Johns Hopkins Medicine

E-kniha Objavovanie drog

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok. Stiahnite si bezplatnú kópiu

Vývoj tejto sľubnej triedy liekov sa obnovil až vtedy, keď sa Slusher, Rais a ich tím rozhodli chemicky upraviť DON.

"Do DONu sme pridali chemické skupiny nazývané pro-jednotky, vďaka ktorým bol v tele neaktívny, kým nedosiahol nádor, kde boli pro-jednotky odrezané enzýmami, ktoré sú v nádore bohaté, ale nie v čreve," hovorí Slusher, ktorý je členom Johns Hopkins Kimmel Cancer Center a jeho Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. "Tento špecifický dizajn proliečiva spôsobil, že DON je zameraný na zamýšľaný cieľ (nádor) a má menší vplyv na zdravé bunky inde."

Pre novú štúdiu dali výskumníci myšiam, ktorým boli implantované nádory, pôvodný liek DON a nadopovaný liek DRP-104. U myší, ktoré dostali DRP-104, vedci našli 11-krát viac liečiva v nádore ako v gastrointestinálnom (gastrointestinálnom) trakte. Obidve liečivá úplne eradikovali nádor, ale DON spôsobil väčšiu črevnú toxicitu u myší ako DRP-104.

Slusher a spoluautori štúdie Rana Rais, Pavel Majer a Jonathan Powell spoluzaložili biotechnologickú spoločnosť Dracen Pharmaceuticals Inc, ktorá udelila licenciu na klinický vývoj tohto nového proliečiva. DRP-104 je vo fáze I/II klinických skúšok na miestach po celých Spojených štátoch, vrátane Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, pre ľudí so solídnymi nádormi v pokročilom štádiu. Slusher hovorí, že jej laboratórium Johns Hopkins Drug Discovery tiež aktívne hľadá ďalšie lieky, ktoré zlyhali v klinických skúškach kvôli problémom s toxicitou. Dúfajú, že rovnaký dizajn proliečiva použijú na lieky na iné choroby.

Zdroj:

Johns Hopkins Medicine

Referencia:

Rais, R., a kol. (2022) Objav DRP-104, proliečiva metabolického inhibítora zacieleného na nádor. Vedecké pokroky. doi.org/10.1126/sciadv.abq59.

.