Zdravilo Augmented prednostno odstrani rakave celice, vendar ne poškoduje zdravih celic

Zdravilo Augmented prednostno odstrani rakave celice, vendar ne poškoduje zdravih celic

Raziskovalci pri Johns Hopkins Medicine so preoblikovali zdravilo proti raku, da bi bolje napadalo rakave celice in zdravo tkivo pustilo nepoškodovano. Znanstveniki so to vrsto ciljnega pristopa poimenovali "predzdravilo" –; zdravilo, ki je zasnovano tako, da prenese svoj tovor na določen del telesa in na nobeno drugo področje. Predzdravilo DRP-104 (sirpiglenastat), ki ga je odkril Johns Hopkins, je v zgodnji fazi kliničnih preskušanj pri ljudeh z napredovalimi solidnimi tumorji. Nedavno objavljene študije na miših kažejo, da okrepljeno zdravilo prednostno odstrani rakave celice, vendar ne poškoduje zdravih celic.

Poročilo o njihovih poskusih bo objavljeno 16. novembra v Science Advances.

"Naš cilj je bil spremeniti staro zdravilo proti raku, ki je pokazalo močno učinkovitost, a je bilo preveč strupeno, zlasti za črevesje, da bi ga lahko razvili klinično. Za to smo uporabili pristop predzdravila. Edinstveno pri našem pristopu je, da smo uporabili novo kemično zasnovo, da bi ustvarili predzdravilo, ki bi istočasno bioaktiviralo v rakavih celicah, vendar v zdravih tkivih, kot je črevesje. To prednostno ciljanje tovora na rakave celice zdaj omogoča varno ponovno ovrednotiti to močno skupino zdravil pri ljudeh,« pravi avtorica študije Barbara Slusher, doktorica znanosti, MAS, direktorica programa za odkrivanje zdravil Johns Hopkins in profesorica nevrologije, farmakologije in molekularnih znanosti, psihiatrije, nevroznanosti, medicine in onkologije na Medicinski fakulteti Univerze Johns Hopkins.

Na novo modificirano predzdravilo izkorišča skupno lastnost rakavih celic: nenasitno željo po aminokislini, imenovani glutamin, ki je ključni gradnik za beljakovine, lipide in nukleotide, pa tudi za proizvodnjo energije. Hitro rastoče rakave celice zaužijejo ogromno količino glutamina, pojav, imenovan "zasvojenost z glutaminom", toda druge zdrave celice s hitrim prometom, kot so tiste v črevesju, so prav tako odvisne od glutamina.

DRP-104 je tumorsko usmerjeno predzdravilo mimetika glutamina, imenovanega DON (6-diazo-5-okso-L-norlevcin), ki zavira več encimov, ki uporabljajo glutamin v rakavih celicah. Številne zgodnje študije DON-a so pokazale, da je bil zelo učinkovit pri ljudeh in miših, vendar je bil njegov razvoj ustavljen zaradi njegove toksičnosti za normalna tkiva, zlasti črevesje.

Rana Rais PhD, soavtorica študije in izredna profesorica nevrologije in farmakologije, Johns Hopkins Medicine

E-knjiga o odkrivanju zdravil

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite brezplačno kopijo

Razvoj tega obetavnega razreda zdravil se ni nadaljeval, dokler se Slusher, Rais in njihova ekipa niso odločili kemično spremeniti DON.

»DON-u smo dodali kemične skupine, imenovane pro-enote, zaradi katerih je bil v telesu neaktiven, dokler ni dosegel tumorja, kjer so pro-enote odrezali encimi, ki jih je v tumorju veliko, ne pa tudi v črevesju,« pravi Slusher, ki je član Centra za raka Johns Hopkins Kimmel in njegovega Inštituta Bloomberg~Kimmel za imunoterapijo raka. "Ta specifična zasnova predzdravila je omogočila, da je DON usmerjen na predvideno tarčo (tumor) in ima manj vpliva na zdrave celice drugje."

Za novo študijo so raziskovalci dali mišem, ki so jim bili implantirani tumorji, prvotno zdravilo DON in dodano zdravilo DRP-104. Pri miših, ki so prejele DRP-104, so raziskovalci našli 11-krat več zdravila v tumorju kot v gastrointestinalnem (gastrointestinalnem) traktu. Obe zdravili sta popolnoma izkoreninili tumor, vendar je DON povzročil večjo črevesno toksičnost pri miših kot DRP-104.

Slusher in soavtorji študije Rana Rais, Pavel Majer in Jonathan Powell so soustanovili biotehnološko podjetje Dracen Pharmaceuticals Inc, ki je licenciralo to novo predzdravilo za klinični razvoj. DRP-104 je v fazi I/II kliničnih preskušanj na lokacijah po Združenih državah, vključno s Centrom za raka Johns Hopkins Kimmel, za ljudi z napredovalim stadijem solidnih tumorjev. Slusher pravi, da njen laboratorij za odkrivanje zdravil Johns Hopkins aktivno išče tudi druga zdravila, ki niso bila uspešna v kliničnih preskušanjih zaradi težav s toksičnostjo. Upajo, da bodo enako zasnovo predzdravila uporabili za zdravila za druge bolezni.

Vir:

Medicina Johns Hopkins

Referenca:

Rais, R., et al. (2022) Odkritje DRP-104, predzdravila za presnovni zaviralec, ki cilja na tumor. Znanstveni napredek. doi.org/10.1126/sciadv.abq59.

.