Förstärkt läkemedel eliminerar företrädesvis cancerceller men skadar inte friska celler

Förstärkt läkemedel eliminerar företrädesvis cancerceller men skadar inte friska celler

Forskare vid Johns Hopkins Medicine har gjort om ett cancerläkemedel för att bättre attackera cancerceller och lämna frisk vävnad oskadd. Forskare har kallat denna typ av riktade metoder för en "prodrug" -; ett läkemedel utformat för att leverera sin nyttolast till ett specifikt område av kroppen och inget annat område. Den Johns Hopkins-upptäckta prodrug som kallas DRP-104 (sirpiglenastat) är i ett tidigt stadium av kliniska prövningar på personer med avancerade solida tumörer. De nyligen publicerade studierna på möss visar att det förstärkta läkemedlet företrädesvis eliminerar cancerceller men inte skadar friska celler.

En rapport om deras experiment kommer att publiceras den 16 november i Science Advances.

"Vårt mål var att modifiera ett gammalt cancerläkemedel som hade visat robust effekt men som var för giftigt, särskilt för tarmen, för att kunna utvecklas kliniskt. För att göra detta använde vi en prodrug-metod. Det unika med vårt tillvägagångssätt är att vi använde en ny kemisk design för att skapa en prodrug som samtidigt skulle bioaktiveras i cancerceller men i friska vävnader som tarmcellerna framför cancercellerna. omvärdera denna potenta klass av läkemedel hos människor”, säger studieförfattaren Barbara Slusher, Ph.D., MAS, chef för Johns Hopkins Drug Discovery Program och professor i neurologi, farmakologi och molekylära vetenskaper, psykiatri, neurovetenskap, medicin och onkologi vid Johns Hopkins University School of Medicine.

Den nyligen modifierade prodrugen utnyttjar en gemensam egenskap hos cancerceller: en omättlig aptit på en aminosyra som kallas glutamin, som är en avgörande byggsten för proteiner, lipider och nukleotider, såväl som energiproduktion. Snabbväxande cancerceller konsumerar en enorm mängd glutamin, ett fenomen som kallas "glutaminberoende", men andra friska celler med snabb omsättning, som de som kantar tarmarna, är också beroende av glutamin.

DRP-104 är en tumörinriktad prodrug av glutaminhärmaren som kallas DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucin), som hämmar flera glutaminanvändande enzymer i cancerceller. Många tidiga studier av DON visade att det var mycket effektivt på människor och möss, men dess utveckling stoppades på grund av dess toxicitet för normala vävnader, särskilt tarmarna.

Rana Rais PhD, studiemedförfattare och docent i neurologi och farmakologi, Johns Hopkins Medicine

Drug Discovery E-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

Utvecklingen av denna lovande klass av läkemedel återupptogs inte förrän Slusher, Rais och deras team bestämde sig för att kemiskt modifiera DON.

"Vi lade till kemiska grupper som kallas pro-enheter till DON som gjorde den inaktiv i kroppen tills den nådde tumören, där pro-enheterna skars av av enzymer som finns rikligt i tumören men inte i tarmen", säger Slusher, som är medlem i Johns Hopkins Kimmel Cancer Center och dess Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. "Denna specifika prodrug-design gjorde DON riktad mot sitt avsedda mål (tumör) och har mindre inverkan på friska celler på andra håll."

För den nya studien gav forskare möss som hade implanterats med tumörer det ursprungliga DON-läkemedlet och det förädlade DRP-104-läkemedlet. Hos möss som fick DRP-104 fann forskarna 11 gånger mer läkemedel i tumören än i mag-tarmkanalen. Båda läkemedlen utrotade tumören helt, men DON orsakade mer tarmtoxicitet hos mössen än DRP-104.

Slusher och studiemedförfattarna Rana Rais, Pavel Majer och Jonathan Powell grundade ett bioteknikföretag, Dracen Pharmaceuticals Inc, som licensierade denna nya prodrug för klinisk utveckling. DRP-104 är i kliniska fas I/II prövningar på platser över hela USA, inklusive Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, för personer med solida tumörer i framskridet stadium. Slusher säger att hennes Johns Hopkins Drug Discovery-labb också aktivt letar efter andra läkemedel som har misslyckats i kliniska prövningar på grund av toxicitetsproblem. De hoppas kunna tillämpa samma prodrug-design på läkemedel mot andra sjukdomar.

Källa:

Johns Hopkins medicin

Hänvisning:

Rais, R., et al. (2022) Upptäckten av DRP-104, en tumörinriktad metabolisk inhibitor-prodrug. Vetenskapliga framsteg. doi.org/10.1126/sciadv.abq59.

.