增强药物优先消除癌细胞，但不会损害健康细胞

增强药物优先消除癌细胞，但不会损害健康细胞

约翰·霍普金斯大学医学院的研究人员重新设计了一种抗癌药物，以更好地攻击癌细胞并保持健康组织不受伤害。 科学家将这种靶向方法称为“前药”——； 一种旨在将其有效负载输送到身体特定区域而不是其他区域的药物。 约翰霍普金斯大学发现的前药 DRP-104（sirpiglenastat）正在晚期实体瘤患者中进行早期临床试验。 新发表的小鼠研究表明，增强药物优先消除癌细胞，但不会损害健康细胞。

他们的实验报告将于 11 月 16 日发表在《科学进展》上。

“我们的目标是修改一种旧的癌症药物，该药物已显示出强大的功效，但毒性太大，特别是对肠道，无法进行临床开发。为此，我们使用了前药方法。我们方法的独特之处在于，我们使用了一种新颖的化学设计来创建一种前药，该前药在癌细胞中同时被生物激活，但在肠道等健康组织中被生物灭活。这种将有效负载优先靶向癌细胞的方式现在允许“在人类中安全地重新评估此类强效药物，”研究说作者 Barbara Slusher，博士，MAS，约翰·霍普金斯大学药物发现项目主任，约翰·霍普金斯大学医学院神经病学、药理学和分子科学、精神病学、神经科学、医学和肿瘤学教授。

这种新改良的前药利用了癌细胞的一个共同特征：对一种名为谷氨酰胺的氨基酸的贪得无厌，谷氨酰胺是蛋白质、脂质和核苷酸以及能量产生的重要组成部分。 快速生长的癌细胞消耗大量的谷氨酰胺，这种现象称为“谷氨酰胺成瘾”，但其他快速更新的健康细胞，例如肠道内壁的细胞，也依赖谷氨酰胺。

DRP-104 是一种称为 DON（6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸）的谷氨酰胺模拟物的肿瘤靶向前药，可抑制癌细胞中的多种谷氨酰胺利用酶。 呕吐毒素的许多早期研究表明，它对人类和小鼠非常有效，但由于它对正常组织，特别是肠道的毒性，其发展被停止。

Rana Rais 博士，研究合著者，约翰霍普金斯大学医学院神经病学和药理学副教授

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直到 Slusher、Rais 和他们的团队决定对 DON 进行化学修饰后，这类有前景的药物的开发才得以恢复。

“我们在 DON 中添加了称为前体单位的化学基团，使其在体内失去活性，直到到达肿瘤为止，在肿瘤中，前体单位被肿瘤中丰富但肠道中不丰富的酶切断，”约翰·霍普金斯大学金梅尔癌症中心及其彭博~金梅尔癌症免疫治疗研究所的成员 Slusher 说。 “这种特定的前药设计使 DON 靶向其预期目标（肿瘤），并且对其他地方的健康细胞影响较小。”

在这项新研究中，研究人员给植入肿瘤的小鼠注射了原始 DON 药物和增强版 DRP-104 药物。 在接受 DRP-104 的小鼠中，研究人员发现肿瘤中的药物数量是胃肠道中的 11 倍。 这两种药物都能完全根除肿瘤，但 DON 对小鼠的肠道毒性比 DRP-104 更大。

Slusher 和研究合著者 Rana Rais、Pavel Majer 和 Jonathan Powell 共同创立了一家生物技术公司 Dracen Pharmaceuticals Inc，该公司授权这种新的前药进行临床开发。 DRP-104 正在美国各地进行 I/II 期临床试验，其中包括约翰·霍普金斯金梅尔癌症中心，针对晚期实体瘤患者。 Slusher 表示，她的约翰霍普金斯大学药物发现实验室也在积极寻找因毒性问题而在临床试验中失败的其他药物。 他们希望将相同的前药设计应用于治疗其他疾病的药物。

来源：

约翰霍普金斯大学医学

参考：

赖斯，R.，等人。 (2022) 发现 DRP-104，一种肿瘤靶向代谢抑制剂前药。 科学进步。 doi.org/10.1126/sciadv.abq59 。

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