Вагиналният микробиом през призмата на системната биология

Вагиналният микробиом през призмата на системната биология

Човешкият организъм е сложна екосистема от съвместно съществуващи микробиоми, включително тези в червата, кожата и вагината при жените. Те играят решаваща роля за здравето и болестта. Има обаче още много да научим за тях.

Нов документ, публикуван наскоро онлайн в Тенденции в микробиологията Списанието прави преглед на подхода на системната биология за изучаване на вагиналния микробиом (VMB), който помага да се разбере неговият състав и функция, както и механизмите, чрез които той взаимодейства с гостоприемника.

преглед: Нови перспективи за вагиналния микробиом със системна биология. Кредит за изображение: Design_Cells / Shutterstock

въведение

VMB е от решаващо значение за женския фертилитет и нарушенията могат да бъдат свързани с нарушения на бременността, гинекологични заболявания като тазова възпалителна болест (PID) и редица инфекции, засягащи женския урогенитален и репродуктивен тракт. Освен това, VMB може да помогне за повлияване на ефективността на лекарството при жените.

Въпреки това, VMB е слабо разбран, с изключение на неясна идея, че преобладаването на Lactobacillus е свързано с „добро“ състояние с хомогенна структура на общността. Обратно, нежелано състояние на VMB възниква, когато по-разнообразни видове са идентифицирани в по-голямо изобилие.

Това последно неоптимално състояние често се свързва с бактериална вагиноза (BV), която се среща при една на всеки три жени през репродуктивните им години и може да има сериозни последици за плодовитостта им. Следователно са необходими изследвания в тази област, за да се разбере посоката и степента на подобни асоциации.

Проблемът

Въпреки че са проведени много изследвания в тази област, трудно е да се разбере как изглежда оптималният VMB поради сложните взаимодействия между микробите и други фактори на гостоприемника. Това означава, че здравият VMB може да варира значително от жена на жена и в различни точки от жизнения цикъл на едно и също лице.

Такива промени настъпват в рамките на дни, за разлика от много по-бавните промени, наблюдавани в микробиомите на червата, кожата и устната кухина, които могат да се променят в продължение на месеци или дори години. За съжаление, това прави данните от напречното сечение доста непредставителни за изучаване на връзката между състава, функцията и заболяването на VMB - и по този начин прави повечето от тези данни по-малко полезни, отколкото биха могли да бъдат.

Тук отново човешкият VMB се различава значително от този на животните и базираните на култури модели. В първия случай дори нечовекоподобните примати не проявяват характерните състояния на човешката вагина, включително киселинно рН и доминиране на Lactobacillus.

В последния случай някои микроби са невероятно устойчиви на in vitro култура, докато различните лаборатории използват различни условия за култура в зависимост от средата. Това може да направи средата на растеж много различна от тази на човешката шийка на матката и вагината, което би обезсилило резултатите от подобни експерименти.

Като такива, клиничните проби, от които вагиналната микрофлора се култивира, идентифицира и определя количествено, съставляват основния източник на информация за човешкия VMB. Тази информация е оцветена от експериментални и хост променливи, които изискват сложни статистически корекции, за да се стигне до валидно заключение.

„Въпреки че е приложимо за всички сайтове на микробиома, [това] е особено приложимо за VMB поради липсата на експериментални модели, които позволяват разпит на вагиналната микробиота при контролирани условия.“

Решението

Такава задънена улица може да бъде разрешена с подхода на системната биология, при който се използват количествени анализи за извличане на важните фактори, които влияят върху поведението и функцията на микробната общност. Следователно „използването на техники на системна биология, приложени към други микробиоми, както и разработването на нови техники и прилагането на тези методи към VMB, ще има значително въздействие върху подобряването на здравето на жените.“

Използването на системна биология може да отговори на предизвикателствата на такива сложни и множество външни и вътрешни интерактивни мрежи. Освен това могат да се използват множество подходи в зависимост от типа налична информация и целта на изследването.

Следователно статистическите методи или методите, базирани на данни, са идеални, когато има изобилие от данни с висока производителност в сравнително нова област на изследване. Това може да помогне да се дадат указания за това кои микробни профили са свързани с болест или здраве. Тъй като малко се знае за VMB, моделите, управлявани от данни, досега преобладават.

Обратно, механистичните методи, базирани на хипотези, са по-добри, когато вече се знае много за дадена система или поне основните данни са налични и има нужда да се разберат механизмите на причинно-следствените връзки, лежащи в основата на биологичната функция. В допълнение, те помагат да се определят диапазоните, в които микробният състав и взаимодействия могат да възникнат в нормални и необичайни ситуации.

Електронна книга за откриване на лекарства

Компилация от най-добрите интервюта, статии и новини от последната година. Изтеглете безплатно копие

Някои механистични методи включват кинетика на масово действие или модели на динамика на популацията (базирани на диференциални уравнения), метаболитни модели в геномен мащаб (GEM) и модели, базирани на агенти (ABM).

Какво е постигнато?

Подходът на системната биология вече е помогнал за идентифицирането и категоризирането на типове състояния на общността (CST), свързани със здравето, болестта или преходите между двете. Първоначално определени от изобилието на микроби, те интегрираха демографски и здравни данни на пациентите, за да формират йерархични групи за групиране. Освен това са разработени други методи, като класификация на най-близкия центроид, за да се преодолее присъщата вариация в набора от данни с предишния подход.

Групирането на CST помага за опростяване на състава на VMB и по този начин предполага асоциации със състава и функцията на общността. Това обаче става с цената на пренебрегване на факторите на общността, специфични за различните таксони.

Мултиомичните подходи могат да бъдат интегрирани в стратегии за системна биология, например за идентифициране на асоциации с различни типове общности и специфични метаболомични, транскриптомични и метагеномни профили. Освен това се въвеждат в действие произволни горски модели и други усъвършенствани модели за машинно обучение, за да се помогне за разграничаването на VMB с доминиране на различни микроби като L. crispatus срещу L. iners или Bifidobacteriaceae.

Интересно е, че моделите на невронни мрежи демонстрират превъзходството на метаболомиката при точното описване на цервиковагиналната среда в сравнение с VMB състава или имунопротеомиката. Интегрираното прилагане на тези стратегии може да помогне да се разберат важните двигатели на състоянията на VMB в здравето и болестта.

Придобитите знания за риска от полово предавани инфекции (ППИ) с повишена честота на „лошите“ микроби могат да бъдат особено важни. Например, увеличаването на L. iners изглежда е свързано с по-висок риск от ППИ, докато L. gasseri е свързано със здравето. Обратно, видовете Gardnerella vaginalis и Prevotella се свързват с хламидийна инфекция.

Механистичните модели включват техниката, наречена MIMOSA (базирана на модел интеграция на метаболитни наблюдения и изобилие на видове), която използва метаболитно мрежово моделиране, за да разбере функцията на общността чрез нейното генно съдържание. Това помогна за идентифицирането на видовете Prevotella и Atopobium vaginae като ключови модулатори на VMB, използвайки изчислен резултат на метаболитен потенциал (CMP), базиран на общността. CMP показва оборота на всеки метаболит от дадена общност.

По подобен начин реконструкциите на мрежата в мащаб на генома (GENREs) биха могли да помогнат за разбирането на ролята на сложните микроби във VMB. Моделите, базирани на обикновено диференциално уравнение (ODE), се използват за изследване на това как лекарствата могат да повлияят на VMB и екологията на тази система, показвайки как съставът варира след излагане на различни фактори.

Какво предстои в бъдещето?

Различни проучвания са фокусирани върху чревния микробиом, като близо 150 милиона долара са инвестирани в разработването и стандартизирането на нови инструменти за неговото изследване. Изследователите на VMB могат да ги използват за свои собствени цели. Това включва BURRITO, уеб инструмент, който помага да се визуализира микробиомна общност чрез относително изобилие. Това може да се разшири, за да се проучи метагеномиката на VMB, показваща как симптомите на пациента са свързани с CST.

Подходите за контролирано машинно обучение за по-добро разбиране на VMB включват анализ на интегрирането на данни за откриване на биомаркери с използване на латентни компоненти (DIABLO), който интегрира набори от данни omics чрез корелация, и разреден нормализиран генерализиран каноничен корелационен анализ (SRGCCA), използван при болестта на Crohn.

За преодоляване на ограниченията, наложени от липсата на знания относно функционалната класификация на VMB, стратегиите за неконтролирано обучение могат да бъдат полезни, като например: B. мултиомичен факторен анализ (MOFA).

Много ODE модели също могат да се използват въз основа на обобщените модели на Lotka-Volterra (gLV). Те включват web-gLV, Microbial Dynamical Systems Inference Engine for Microbiome Time-Series Analysis (MDSINE) и метода Learning Interactions from Microbial Time Series (LIMITS), както и по-нови адаптации като Compositional Lotka-Volterra (cLV) и алгоритъма „Biomass Estimation and Model Inference with an Expectation Maximization“ (BEEM), които не зависят от културен капацитет на общността или наличност на големи надлъжни масиви от данни.

По-новите методи включват алгоритми като Constant Yield Expectation Framework (conYE) и MMinte, които симулират условия за метаболизъм и растеж на общността въз основа на плътни взаимодействия между видовете. Такива сложни адаптации и подходи биха могли да помогнат за разбирането на факторите, които оформят динамичния VMB в здравето и болестта в различни популации.

Справка:

• Lee, CYet al. (2022). Neue Perspektiven in das vaginale Mikrobiom mit Systembiologie. Trends in der Mikrobiologie. https://doi.org/10.1016/j.tim.2022.09.011. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0966842X22002578

.