Det vaginale mikrobiom gennem systembiologiens linse

Det vaginale mikrobiom gennem systembiologiens linse

Den menneskelige organisme er et komplekst økosystem af sameksisterende mikrobiomer, herunder dem i tarmen, huden og skeden hos kvinder. Disse spiller en afgørende rolle for sundhed og sygdom. Der er dog stadig meget at lære om dem.

Et nyt papir for nylig offentliggjort online i Tendenser i mikrobiologi Tidsskriftet gennemgår den systembiologiske tilgang til at studere det vaginale mikrobiom (VMB), som hjælper med at forstå dets sammensætning og funktion, samt de mekanismer, hvorved det interagerer med værten.

Undersøgelse: Nye perspektiver på det vaginale mikrobiom med systembiologi. Billedkredit: Design_Cells / Shutterstock

indledning

VMB er afgørende for kvindelig fertilitet, og lidelser kan være forbundet med graviditetsforstyrrelser, gynækologiske sygdomme som bækkenbetændelse (PID) og en række infektioner, der påvirker den kvindelige urogenitale og reproduktive kanal. Derudover kan VMB hjælpe med at påvirke lægemiddeleffektiviteten hos kvinder.

VMB er dog dårligt forstået, bortset fra en vag idé om, at en overvægt af Lactobacillus er forbundet med en "god" tilstand med en homogen samfundsstruktur. Omvendt opstår en uønsket tilstand af VMB, når mere forskellige arter identificeres i større overflod.

Denne sidstnævnte suboptimale tilstand er ofte forbundet med bakteriel vaginose (BV), som forekommer hos hver tredje kvinde i deres reproduktive år og kan have alvorlige konsekvenser for deres fertilitet. Derfor er forskning på dette område nødvendig for at forstå retningen og omfanget af sådanne foreninger.

Problemet

Selvom der er udført mange undersøgelser på dette område, er det svært at forstå, hvordan en optimal VMB ser ud på grund af de komplekse interaktioner mellem mikrober og andre værtsfaktorer. Det betyder, at sund VMB kan variere betydeligt fra kvinde til kvinde og på forskellige tidspunkter i den samme persons livscyklus.

Sådanne ændringer sker inden for få dage, i modsætning til den meget langsommere ændring, der observeres i tarmen, huden og orale mikrobiomer, som kan ændre sig over måneder eller endda år. Desværre gør dette tværsnitsdata ret urepræsentative for at studere sammenhængen mellem VMB-sammensætning, funktion og sygdom - og dermed gør de fleste af disse data mindre nyttige, end de kunne være.

Også her adskiller den menneskelige VMB sig væsentligt fra dyrs og kulturbaserede modeller. I det førstnævnte tilfælde udviser selv ikke-menneskelige primater ikke de karakteristiske betingelser for den menneskelige vagina, herunder sur pH og Lactobacillus dominans.

I sidstnævnte tilfælde er nogle mikrober utroligt resistente over for in vitro-dyrkning, mens forskellige laboratorier bruger forskellige dyrkningsbetingelser afhængigt af mediet. Dette kunne gøre vækstmiljøet meget anderledes end det menneskelige livmoderhals og skede, hvilket ville ugyldiggøre resultaterne af sådanne eksperimenter.

Som sådan udgør kliniske prøver, hvorfra vaginal mikroflora dyrkes, identificeres og kvantificeres, den primære kilde til information om det humane VMB. Denne information er farvet af eksperimentelle og værtsvariabler, der kræver sofistikerede statistiske justeringer for at nå frem til en gyldig konklusion.

"Selvom det er relevant for alle mikrobiomesteder, er [dette] især anvendeligt for VMB på grund af manglen på eksperimentelle modeller, der tillader undersøgelse af den vaginale mikrobiota under kontrollerede forhold."

Løsningen

Et sådant dødvande kan løses med en systembiologisk tilgang, hvor kvantitative analyser bruges til at udtrække de vigtige faktorer, der påvirker adfærden og funktionen af ​​et mikrobielt samfund. Derfor vil "brugen af ​​systembiologiske teknikker anvendt på andre mikrobiomer, såvel som udviklingen af ​​nye teknikker og anvendelsen af ​​disse metoder til VMB, have en betydelig indvirkning på at forbedre kvinders sundhed."

Brugen af ​​systembiologi kan løse udfordringerne ved sådanne komplekse og multiple eksterne og interne interaktive netværk. Derudover kan flere tilgange bruges afhængigt af typen af ​​tilgængelig information og målet med undersøgelsen.

Derfor er statistiske eller data-drevne metoder ideelle, når high-throughput data er rigeligt i et relativt nyt studieområde. Dette kan hjælpe med at give fingerpeg om, hvilke mikrobielle profiler der er forbundet med sygdom eller sundhed. Da man ved lidt om VMB, har datadrevne modeller hidtil sejret.

Omvendt er mekanistiske metoder baseret på hypoteser bedre, når meget allerede er kendt om et system, eller i det mindste de grundlæggende data er tilgængelige, og der er behov for at forstå mekanismerne for årsag-og-virkning-sammenhænge, ​​der ligger til grund for biologisk funktion. Derudover hjælper de med at definere de områder, inden for hvilke mikrobiel sammensætning og interaktioner kan forekomme i normale og unormale situationer.

Drug Discovery E-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

Nogle mekanistiske metoder inkluderer massehandlingskinetik eller populationsdynamikmodeller (baseret på differentialligninger), metaboliske modeller i genomskala (GEM'er) og agentbaserede modeller (ABM'er).

Hvad er opnået?

Den systembiologiske tilgang har allerede hjulpet med at identificere og kategorisere samfundstilstandstyper (CST'er) forbundet med sundhed, sygdom eller overgange mellem de to. Først defineret af mikrobiel overflod, integrerede de patientdemografiske og sundhedsdata for at danne hierarkiske klyngegrupper. Derudover er andre metoder såsom nærmeste tyngdepunktsklassificering blevet udviklet for at overvinde den iboende variation i datasættet med den tidligere tilgang.

CST-grupperinger hjælper med at forenkle VMB-sammensætning og foreslår dermed associationer til fællesskabets sammensætning og funktion. Dette kommer dog på bekostning af at overse fællesskabsfaktorer, der er specifikke for forskellige taxa.

Multi-omics-tilgange kunne integreres i systembiologiske strategier, for eksempel for at identificere associationer til forskellige typer af samfund og specifikke metabolomics, transcriptomics og metagenomics profiler. Derudover er tilfældige skovmodeller og andre avancerede maskinlæringsmodeller ved at blive sat i drift for at hjælpe med at skelne mellem VMB'er med en dominans af forskellige mikrober såsom L. crispatus vs. L. iners eller Bifidobacteriaceae.

Interessant nok har neurale netværksmodeller demonstreret metabolomics overlegenhed ved nøjagtigt at beskrive det cervicovaginale miljø sammenlignet med enten VMB-sammensætning eller immunproteomics. Den integrerede anvendelse af disse strategier kan være med til at pirre de vigtige drivkræfter bag VMB-stater inden for sundhed og sygdom.

Den viden, der er opnået om risikoen for en seksuelt overført infektion (STI) med en øget frekvens af "dårlige" mikrober kan være særlig vigtig. For eksempel ser en stigning i L. iners ud til at være forbundet med en højere risiko for STI'er, mens L. gasseri er forbundet med sundhed. Omvendt er Gardnerella vaginalis og Prevotella arter forbundet med klamydiainfektion.

Mekanistiske modeller omfatter teknikken kaldet MIMOSA (Model-based Integration of Metabolite Observations and Species Abundances), som bruger metabolisk netværksmodellering til at forstå samfundsfunktion via dets genindhold. Dette hjalp med at identificere Prevotella-arter og Atopobium vaginae som nøglemodulatorer af VMB ved hjælp af en beregnet community-based metabolite potential (CMP) score. CMP viser omsætningen af ​​hver metabolit for et givet samfund.

På samme måde kan genom-skala netværksrekonstruktioner (GENRE'er) hjælpe med at forstå rollen som sofistikerede mikrober i VMB. Almindelige differentialligninger (ODE)-baserede modeller bruges til at studere, hvordan lægemidler kan påvirke VMB og økologien af ​​dette system, og viser, hvordan sammensætningen svinger efter eksponering for forskellige faktorer.

Hvad ligger der i fremtiden?

En række undersøgelser har fokuseret på tarmmikrobiomet, med næsten $150 millioner investeret i at udvikle og standardisere nye værktøjer til deres undersøgelse. VMB-forskere kan bruge disse til deres egne formål. Dette inkluderer BURRITO, et webværktøj, der hjælper med at visualisere et mikrobiomsamfund efter relativ overflod. Dette kunne udvides til at studere VMB-metagenomik, der viser, hvordan patientsymptomer relaterer sig til CST'erne.

Overvågede maskinlæringstilgange til bedre at forstå VMB omfatter dataintegrationsanalyse for biomarkøropdagelse ved hjælp af latente komponenter (DIABLO), som integrerer omics-datasæt gennem korrelation, og sparse Regulariseret generaliseret kanonisk korrelationsanalyse (SRGCCA), der bruges til Crohns sygdom.

For at overvinde de begrænsninger, der pålægges af manglen på viden om den funktionelle klassificering af VMB, kan uovervågede læringsstrategier være nyttige, såsom: B. multiomisk faktoranalyse (MOFA).

Mange ODE-modeller kan også bruges baseret på de generaliserede Lotka-Volterra (gLV) modeller. Disse omfatter web-gLV, Microbial Dynamical Systems Inference Engine for Microbiome Time-Series Analysis (MDSINE) og Learning Interactions from Microbial Time Series (LIMITS) metoden, såvel som nyere tilpasninger såsom Compositional Lotka-Volterra (cLV) og "Biomass Estimation and Model Inference with an Expectation" (Maksimering af den kulturelle kapacitet med en algorithm) af samfundet eller tilgængeligheden af store longitudinelle datasæt.

Nyere metoder omfatter algoritmer som Constant Yield Expectation Framework (conYE) og MMinte, som simulerer betingelser for metabolisme og samfundsvækst baseret på tætte interaktioner mellem arter. Sådanne sofistikerede tilpasninger og tilgange kunne hjælpe med at forstå de faktorer, der former den dynamiske VMB i sundhed og sygdom i forskellige populationer.

Reference:

• Lee, CYet al. (2022). Neue Perspektiven in das vaginale Mikrobiom mit Systembiologie. Trends in der Mikrobiologie. https://doi.org/10.1016/j.tim.2022.09.011. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0966842X22002578

.