Vaginalni mikrobiom skozi lečo sistemske biologije

Vaginalni mikrobiom skozi lečo sistemske biologije

Človeški organizem je kompleksen ekosistem soobstoječih mikrobiomov, vključno s tistimi v črevesju, koži in nožnici pri ženskah. Ti igrajo ključno vlogo pri zdravju in bolezni. Vendar se je treba o njih še veliko naučiti.

Nov dokument, nedavno objavljen na spletu v Trendi v mikrobiologiji Revija pregleduje pristop sistemske biologije k preučevanju vaginalnega mikrobioma (VMB), ki pomaga razumeti njegovo sestavo in delovanje ter mehanizme, s katerimi sodeluje z gostiteljem.

Pregled: Novi pogledi na vaginalni mikrobiom s sistemsko biologijo. Avtor slike: Design_Cells / Shutterstock

uvod

VMB je ključnega pomena za plodnost žensk, motnje pa so lahko povezane z motnjami nosečnosti, ginekološkimi boleznimi, kot je medenična vnetna bolezen (PID), in številnimi okužbami, ki prizadenejo ženski urogenitalni in reproduktivni trakt. Poleg tega lahko VMB pomaga vplivati ​​na učinkovitost zdravila pri ženskah.

Vendar je VMB slabo razumljen, razen nejasne ideje, da je prevlada Lactobacillusa povezana z "dobrim" stanjem s homogeno strukturo skupnosti. Nasprotno pa se nezaželeno stanje VMB pojavi, ko so identificirane bolj raznolike vrste v večjem številu.

To zadnje neoptimalno stanje je pogosto povezano z bakterijsko vaginozo (BV), ki se pojavi pri eni od treh žensk v rodnem obdobju in ima lahko resne posledice za njihovo plodnost. Zato so potrebne raziskave na tem področju, da bi razumeli smer in obseg takih povezav.

Težava

Čeprav je bilo na tem področju izvedenih veliko študij, je zaradi zapletenih interakcij med mikrobi in drugimi dejavniki gostitelja težko razumeti, kako izgleda optimalen VMB. To pomeni, da se lahko zdrav VMB močno razlikuje od ženske do ženske in na različnih točkah življenjskega cikla iste osebe.

Takšne spremembe se pojavijo v nekaj dneh, v nasprotju z veliko počasnejšimi spremembami, opaženimi v črevesju, koži in ustnih mikrobiomih, ki se lahko spreminjajo v mesecih ali celo letih. Na žalost so zaradi tega presečni podatki precej nereprezentativni za preučevanje povezave med sestavo, delovanjem in boleznijo VMB – in tako naredi večino teh podatkov manj uporabnih, kot bi lahko bili.

Tudi tukaj se človeški VMB bistveno razlikuje od živalskih in kulturnih modelov. V prvem primeru tudi primati razen človeka ne kažejo značilnih stanj človeške nožnice, vključno s kislim pH in prevlado laktobacilov.

V slednjem primeru so nekateri mikrobi neverjetno odporni na kulturo in vitro, medtem ko različni laboratoriji uporabljajo različne pogoje kulture, odvisno od medija. Zaradi tega bi se lahko rastno okolje zelo razlikovalo od tistega v človeškem materničnem vratu in vagini, kar bi izničilo rezultate takšnih poskusov.

Klinični vzorci, iz katerih se goji, identificira in kvantificira vaginalna mikroflora, kot taki predstavljajo primarni vir informacij o človeškem VMB. Te informacije so obarvane z eksperimentalnimi in gostiteljskimi spremenljivkami, ki zahtevajo prefinjene statistične prilagoditve, da pridejo do veljavnega zaključka.

"Čeprav je pomembno za vsa mesta mikrobioma, [to] še posebej velja za VMB zaradi pomanjkanja eksperimentalnih modelov, ki omogočajo zasliševanje vaginalne mikrobiote pod nadzorovanimi pogoji."

Rešitev

Takšno slepo ulico je mogoče rešiti s pristopom sistemske biologije, kjer se kvantitativne analize uporabljajo za izločanje pomembnih dejavnikov, ki vplivajo na vedenje in delovanje mikrobne skupnosti. Zato bo "uporaba tehnik sistemske biologije, ki se uporabljajo za druge mikrobiome, kot tudi razvoj novih tehnik in uporaba teh metod za VMB, pomembno vplivala na izboljšanje zdravja žensk."

Uporaba sistemske biologije lahko obravnava izzive tako kompleksnih in številnih zunanjih in notranjih interaktivnih omrežij. Poleg tega je mogoče uporabiti več pristopov, odvisno od vrste razpoložljivih informacij in cilja študije.

Zato so statistične metode ali metode, ki temeljijo na podatkih, idealne, kadar je na relativno novem študijskem področju veliko visoko zmogljivih podatkov. To lahko pomaga zagotoviti namige o tem, kateri mikrobni profili so povezani z boleznijo ali zdravjem. Ker je o VMB malo znanega, so doslej prevladovali modeli, ki temeljijo na podatkih.

Nasprotno pa so mehanične metode, ki temeljijo na hipotezah, boljše, če je o sistemu že veliko znanega ali so na voljo vsaj osnovni podatki in je treba razumeti mehanizme vzročno-posledičnih odnosov, ki so podlaga za biološko funkcijo. Poleg tega pomagajo opredeliti obsege, znotraj katerih lahko pride do mikrobne sestave in interakcij v normalnih in nenormalnih situacijah.

E-knjiga o odkrivanju zdravil

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite brezplačno kopijo

Nekatere mehanistične metode vključujejo modele kinetike množičnega delovanja ali populacijske dinamike (na podlagi diferencialnih enačb), presnovne modele na ravni genoma (GEM) in modele na osnovi agentov (ABM).

Kaj je bilo doseženo?

Pristop sistemske biologije je že pomagal identificirati in kategorizirati tipe stanja skupnosti (CST), povezane z zdravjem, boleznijo ali prehodi med obema. Najprej so jih opredelili s številčnostjo mikrobov, integrirali so demografske in zdravstvene podatke pacientov, da so oblikovali hierarhične skupine. Poleg tega so bile razvite druge metode, kot je klasifikacija najbližjega središča, da bi premagali inherentno variacijo v naboru podatkov s prejšnjim pristopom.

Skupine CST pomagajo poenostaviti sestavo VMB in tako predlagajo povezave s sestavo in funkcijo skupnosti. Vendar pa gre za ceno spregledanja dejavnikov skupnosti, značilnih za različne taksone.

Pristope multiomike bi lahko vključili v strategije sistemske biologije, na primer za identifikacijo povezav z različnimi vrstami skupnosti in specifičnimi profili metabolomike, transkriptomike in metagenomike. Poleg tega se uvajajo naključni gozdni modeli in drugi napredni modeli strojnega učenja, ki pomagajo razlikovati VMB s prevlado različnih mikrobov, kot je L. crispatus proti L. iners ali Bifidobacteriaceae.

Zanimivo je, da so modeli nevronske mreže pokazali superiornost metabolomike pri natančnem opisovanju cervikovaginalnega okolja v primerjavi s sestavo VMB ali imunoproteomiko. Integrirana uporaba teh strategij bi lahko pomagala razkriti pomembne dejavnike stanja VMB v zdravju in bolezni.

Pridobljeno znanje o tveganju za spolno prenosljive okužbe (SPO) s povečano pogostnostjo »slabih« mikrobov bi lahko bilo še posebej pomembno. Na primer, zdi se, da je povečanje L. iners povezano z večjim tveganjem za SPO, medtem ko je L. gasseri povezano z zdravjem. Nasprotno sta vrsti Gardnerella vaginalis in Prevotella povezani z okužbo s klamidijo.

Mehanski modeli vključujejo tehniko, imenovano MIMOSA (Model-based Integration of Metabolite Observations and Species Abundances), ki uporablja modeliranje presnovne mreže za razumevanje delovanja skupnosti prek vsebine genov. To je pomagalo identificirati vrste Prevotella in Atopobium vaginae kot ključne modulatorje VMB z uporabo izračunane ocene metabolitnega potenciala (CMP) v skupnosti. CMP prikazuje promet vsakega metabolita v dani skupnosti.

Podobno bi lahko rekonstrukcije omrežja na ravni genoma (GENRE) pomagale razumeti vlogo sofisticiranih mikrobov v VMB. Modeli, ki temeljijo na navadni diferencialni enačbi (ODE), se uporabljajo za preučevanje, kako lahko zdravila vplivajo na VMB in ekologijo tega sistema, ki prikazujejo, kako sestava niha po izpostavljenosti različnim dejavnikom.

Kaj je v prihodnosti?

Različne študije so se osredotočale na črevesni mikrobiom, pri čemer je bilo v razvoj in standardizacijo novih orodij za njegovo preučevanje vloženih skoraj 150 milijonov dolarjev. Raziskovalci VMB jih lahko uporabijo za lastne namene. To vključuje BURRITO, spletno orodje, ki pomaga vizualizirati mikrobiomsko skupnost glede na relativno številčnost. To bi lahko razširili na preučevanje metagenomike VMB, ki prikazuje, kako se simptomi bolnika nanašajo na CST.

Pristopi nadzorovanega strojnega učenja za boljše razumevanje VMB vključujejo analizo integracije podatkov za odkrivanje biomarkerjev z uporabo latentnih komponent (DIABLO), ki integrira nabore podatkov omics s korelacijo, in redko regularizirano generalizirano kanonično korelacijsko analizo (SRGCCA), ki se uporablja pri Crohnovi bolezni.

Za premagovanje omejitev, ki jih nalaga pomanjkanje znanja o funkcionalni klasifikaciji VMB, so lahko koristne strategije nenadzorovanega učenja, kot so: B. multi-omična faktorska analiza (MOFA).

Veliko modelov ODE je mogoče uporabiti tudi na podlagi generaliziranih modelov Lotka-Volterra (gLV). Ti vključujejo web-gLV, Microbial Dynamical Systems Inference Engine for Microbiome Time-Series Analysis (MDSINE) in metodo Learning Interactions from Microbial Time Series (LIMITS), kot tudi novejše prilagoditve, kot sta Compositional Lotka-Volterra (cLV) in algoritem »Ocena biomase in modelno sklepanje z maksimizacijo pričakovanj« (BEEM), ki nista odvisni od kulturne zmogljivosti skupnosti oz razpoložljivost velikih longitudinalnih nizov podatkov.

Novejše metode vključujejo algoritme, kot sta Constant Yield Expectation Framework (conYE) in MMinte, ki simulirajo pogoje za presnovo in rast skupnosti na podlagi gostih interakcij med vrstami. Takšne prefinjene prilagoditve in pristopi bi lahko pomagali razumeti dejavnike, ki oblikujejo dinamični VMB v zdravju in boleznih v različnih populacijah.

Referenca:

• Lee, CYet al. (2022). Neue Perspektiven in das vaginale Mikrobiom mit Systembiologie. Trends in der Mikrobiologie. https://doi.org/10.1016/j.tim.2022.09.011. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0966842X22002578

.