Det vaginala mikrobiomet genom systembiologins lins

Det vaginala mikrobiomet genom systembiologins lins

Den mänskliga organismen är ett komplext ekosystem av samexisterande mikrobiomer, inklusive de i tarmen, huden och slidan hos kvinnor. Dessa spelar en avgörande roll för hälsa och sjukdom. Men det finns fortfarande mycket att lära om dem.

En ny tidning publicerad nyligen online i Trender inom mikrobiologi Tidskriften granskar det systembiologiska tillvägagångssättet för att studera det vaginala mikrobiomet (VMB), vilket hjälper till att förstå dess sammansättning och funktion, såväl som mekanismerna genom vilka det interagerar med värden.

Undersökning: Nya perspektiv på vaginalmikrobiomet med systembiologi. Bildkredit: Design_Cells / Shutterstock

introduktion

VMB är avgörande för kvinnlig fertilitet, och störningar kan associeras med graviditetsstörningar, gynekologiska sjukdomar som bäckeninflammatorisk sjukdom (PID) och ett antal infektioner som påverkar den kvinnliga urogenitala och fortplantningsorganen. Dessutom kan VMB hjälpa till att påverka läkemedelseffektiviteten hos kvinnor.

VMB är dock dåligt förstådd, bortsett från en vag idé om att en övervikt av Lactobacillus är förknippad med ett "bra" tillstånd med en homogen samhällsstruktur. Omvänt inträffar ett oönskat tillstånd av VMB när fler olika arter identifieras i större mängd.

Det sistnämnda suboptimala tillståndet är ofta förknippat med bakteriell vaginos (BV), som inträffar hos en av tre kvinnor under sina reproduktiva år och kan få allvarliga konsekvenser för deras fertilitet. Därför behövs forskning inom detta område för att förstå riktningen och omfattningen av sådana associationer.

Problemet

Även om många studier har genomförts inom detta område är det svårt att förstå hur en optimal VMB ser ut på grund av de komplexa interaktionerna mellan mikrober och andra värdfaktorer. Detta innebär att frisk VMB kan variera avsevärt från kvinna till kvinna och vid olika punkter i samma persons livscykel.

Sådana förändringar inträffar inom några dagar, i motsats till den mycket långsammare förändring som observeras i tarmen, huden och orala mikrobiomer, som kan förändras under månader eller till och med år. Tyvärr gör detta tvärsnittsdata ganska irrepresentativa för att studera sambandet mellan VMB-sammansättning, funktion och sjukdom – och gör därför de flesta av dessa data mindre användbara än de skulle kunna vara.

Även här skiljer sig den mänskliga VMB avsevärt från den hos djur och kulturbaserade modeller. I det förra fallet uppvisar inte ens icke-mänskliga primater de karakteristiska förhållandena för den mänskliga slidan, inklusive surt pH och Lactobacillus-dominans.

I det senare fallet är vissa mikrober otroligt resistenta mot in vitro-odling, medan olika laboratorier använder olika odlingsförhållanden beroende på medium. Detta kan göra tillväxtmiljön mycket annorlunda än den för den mänskliga livmoderhalsen och slidan, vilket skulle ogiltigförklara resultaten av sådana experiment.

Som sådan utgör kliniska prover från vilka vaginal mikroflora odlas, identifieras och kvantifieras den primära informationskällan om humant VMB. Denna information färgas av experimentella variabler och värdvariabler som kräver sofistikerade statistiska justeringar för att nå en giltig slutsats.

"Även om det är relevant för alla mikrobiomer, är [detta] särskilt tillämpligt på VMB på grund av bristen på experimentella modeller som tillåter förhör av den vaginala mikrobiotan under kontrollerade förhållanden."

Lösningen

En sådan återvändsgränd kan lösas med ett systembiologiskt tillvägagångssätt, där kvantitativa analyser används för att extrahera de viktiga faktorer som påverkar beteendet och funktionen hos en mikrobiell gemenskap. Därför kommer "användningen av systembiologiska tekniker som tillämpas på andra mikrobiomer, såväl som utvecklingen av nya tekniker och tillämpningen av dessa metoder på VMB, att ha en betydande inverkan på att förbättra kvinnors hälsa."

Användningen av systembiologi kan hantera utmaningarna med sådana komplexa och flera externa och interna interaktiva nätverk. Dessutom kan flera tillvägagångssätt användas beroende på vilken typ av information som finns tillgänglig och målet med studien.

Därför är statistiska eller datadrivna metoder idealiska när data med hög genomströmning finns i överflöd i ett relativt nytt studieområde. Detta kan hjälpa till att ge ledtrådar om vilka mikrobiella profiler som är associerade med sjukdom eller hälsa. Eftersom lite är känt om VMB har datadrivna modeller hittills segrat.

Omvänt är mekanistiska metoder baserade på hypoteser bättre när mycket redan är känt om ett system eller åtminstone grundläggande data finns tillgängliga och det finns ett behov av att förstå mekanismerna för orsak-och-verkan-samband som ligger bakom biologisk funktion. Dessutom hjälper de till att definiera intervallen inom vilka mikrobiell sammansättning och interaktioner kan inträffa i normala och onormala situationer.

Drug Discovery E-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

Vissa mekanistiska metoder inkluderar massverkanskinetik eller populationsdynamikmodeller (baserade på differentialekvationer), metaboliska modeller i genomskala (GEM) och agentbaserade modeller (ABM).

Vad har uppnåtts?

Det systembiologiska tillvägagångssättet har redan hjälpt till att identifiera och kategorisera samhällstillståndstyper (CSTs) associerade med hälsa, sjukdom eller övergångar mellan de två. Först definierades av mikrobiell överflöd, integrerade de patientdemografiska och hälsodata för att bilda hierarkiska klustringsgrupper. Dessutom har andra metoder som närmaste tyngdpunktsklassificering utvecklats för att övervinna den inneboende variationen i datasetet med det tidigare tillvägagångssättet.

CST-grupperingar hjälper till att förenkla VMB-sammansättningen och föreslår därmed associationer med gemenskapens sammansättning och funktion. Detta kommer dock till priset av att förbise samhällsfaktorer som är specifika för olika taxa.

Multi-omics tillvägagångssätt skulle kunna integreras i systembiologiska strategier, till exempel för att identifiera associationer med olika typer av samhällen och specifika metabolomics, transcriptomics och metagenomics profiler. Dessutom tas slumpmässiga skogsmodeller och andra avancerade maskininlärningsmodeller i drift för att hjälpa till att särskilja VMB med en dominans av olika mikrober som L. crispatus vs. L. iners eller Bifidobacteriaceae.

Intressant nog har neurala nätverksmodeller visat överlägsenheten hos metabolomik när det gäller att korrekt beskriva den cervicovaginala miljön jämfört med antingen VMB-komposition eller immunproteomik. Den integrerade tillämpningen av dessa strategier kan hjälpa till att reta ut de viktiga drivkrafterna för VMB-tillstånd inom hälsa och sjukdom.

Kunskapen om risken för en sexuellt överförbar infektion (STI) med ökad frekvens av "dåliga" mikrober kan vara särskilt viktig. Till exempel verkar en ökning av L. iners vara associerad med en högre risk för sexuellt överförbara sjukdomar, medan L. gasseri är associerad med hälsa. Omvänt är Gardnerella vaginalis och Prevotella-arter associerade med klamydiainfektion.

Mekanistiska modeller inkluderar tekniken som kallas MIMOSA (Model-based Integration of Metabolite Observations and Species Abundances), som använder metabolisk nätverksmodellering för att förstå samhällsfunktioner via dess geninnehåll. Detta hjälpte till att identifiera Prevotella-arter och Atopobium vaginae som nyckelmodulatorer av VMB med hjälp av en beräknad gemenskapsbaserad metabolitpotential (CMP)-poäng. CMP visar omsättningen av varje metabolit av en given gemenskap.

På liknande sätt kan genomskaliga nätverksrekonstruktioner (GENRE) hjälpa till att förstå rollen av sofistikerade mikrober i VMB. Vanliga differentialekvationer (ODE)-baserade modeller används för att studera hur läkemedel kan påverka VMB och ekologin i detta system, och visar hur sammansättningen fluktuerar efter exponering för olika faktorer.

Vad ligger i framtiden?

En mängd olika studier har fokuserat på tarmmikrobiomet, med nästan 150 miljoner dollar investerade i att utveckla och standardisera nya verktyg för sin studie. VMB-forskare kan använda dessa för sina egna syften. Detta inkluderar BURRITO, ett webbverktyg som hjälper till att visualisera en mikrobiomgemenskap med relativt överflöd. Detta skulle kunna utökas för att studera VMB-metagenomik som visar hur patientsymptom relaterar till CST.

Övervakade metoder för maskininlärning för att bättre förstå VMB inkluderar Data Integration Analysis for Biomarker Discovery using Latent Components (DIABLO), som integrerar omics-datauppsättningar genom korrelation, och Sparse Regularized Generalized Canonical Correlation Analysis (SRGCCA), som används vid Crohns sjukdom.

För att övervinna de begränsningar som bristen på kunskap om den funktionella klassificeringen av VMB innebär, kan oövervakade inlärningsstrategier vara användbara, såsom: B. multiomisk faktoranalys (MOFA).

Många ODE-modeller kan också användas baserat på Generalized Lotka-Volterra (gLV)-modellerna. Dessa inkluderar web-gLV, Microbial Dynamical Systems Inference Engine for Microbiome Time-Series Analysis (MDSINE) och metoden Learning Interactions from Microbial Time Series (LIMITS), såväl som nyare anpassningar som Compositional Lotka-Volterra (cLV) och "Biomass Estimation and Model Inference with an Expectation" som inte beror på den kulturella kapaciteten (BEM) av samhället eller tillgång till stora longitudinella datamängder.

Nyare metoder inkluderar algoritmer som Constant Yield Expectation Framework (conYE) och MMinte, som simulerar förhållanden för metabolism och gemenskapstillväxt baserat på täta interaktioner mellan arter. Sådana sofistikerade anpassningar och tillvägagångssätt kan hjälpa till att förstå de faktorer som formar den dynamiska VMB i hälsa och sjukdom i olika populationer.

Hänvisning:

• Lee, CYet al. (2022). Neue Perspektiven in das vaginale Mikrobiom mit Systembiologie. Trends in der Mikrobiologie. https://doi.org/10.1016/j.tim.2022.09.011. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0966842X22002578

.