Generative KI hilft bei der Entdeckung des neuartigen Gerüsts von ISM3830

Generative KI hilft bei der Entdeckung des neuartigen Gerüsts von ISM3830

Casitas B-lineage lymphoma-b (CBLB) ist eine E3-Ubiquitin-Protein-Ligase, die als intrazellulärer Kontrollpunkt fungiert und den negativen Regulator der Aktivierung von T-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK) beherrscht.

Früheren Studien zufolge ist CBLB in vielen Untergruppen des Immunsystems verschiedener Krebsarten stark ausgeprägt, was auf sein großes Potenzial als therapeutisches Ziel für die Krebsimmuntherapie hinweist, insbesondere bei fortgeschrittenem Darmkrebs, Prostatakrebs, Nierenkarzinom, Melanom usw.

Insilico Medicine („Insilico“), ein auf generativer KI basierender Wirkstoffforschungsunternehmen im klinischen Stadium, gab heute die Nominierung von ISM3830 bekannt, einem potenziell erstklassigen, oral verfügbaren, hochselektiven CBLB-Inhibitor mit KI-gestütztem neuartigem Gerüst, als präklinischen Kandidaten gegen mehrere fortgeschrittene Tumoren.

„Mit wiederholten realen Beweisen, einschließlich der Nominierung präklinischer Kandidaten und positiven klinischen Ergebnissen, sind wir noch zuversichtlicher, dass generative KI das Potenzial hat, die Arzneimittelentwicklung zu beschleunigen und echte therapeutische Innovationen zu ermöglichen“, sagte Feng Ren, Ph.D., Co-CEO und CSO von Insilico Medicine.

Ebenso wichtig ist, dass die CBLB-Hemmung aufgrund ihres grundlegenden Wirkmechanismus Indikationen mit geringer Reaktion oder Resistenz gegen aktuelle Immun-Checkpoint-Inhibitoren unterstützt – ein Bereich mit erheblichem ungedecktem Bedarf, den wir mit der vereinten Kraft von KI-Geschwindigkeit und menschlicher Intelligenz angehen wollen.“

Feng Ren, Ph.D., Co-CEO und CSO, Insilico Medicine

Es ist erwähnenswert, dass das neuartige Gerüst von ISM3830 mit einem Ähnlichkeitsindex zum aktuell verfügbaren Molekül von 0,42 mit Hilfe von Chemistry42 und seinem ADMET-Prädiktormodul entdeckt wurde. Mithilfe einer strukturbasierten Strategie, die auf derzeit verfügbaren Kokristallstrukturen basiert, wurden neue Kandidatenverbindungen durch mehr als 40 generative KI-Modelle generiert, die in Chemistry42 integriert sind, mit dem ADMET-Prädiktormodul bewertet und in wiederholten Generierungsversuchen unter Anleitung integrierter Belohnungspipelines weiter optimiert. Anschließend ergaben Synthese und umfassende Bioassay-Tests schließlich, dass ISM3830 ein vielversprechender Arzneimittelkandidat ist, dessen besondere Vorteile wie folgt aufgeführt sind:

• Unterstützt durch die proprietäre generative KI-Plattform von Insilico überwindet der Arzneimittelkandidat die aktuellen Engpässe von CBLB-Hemmungstherapien im Stoffwechsel und in der Absorption.

• Das präklinische Sicherheitsscreening zeigte in der DRF-Studie ein geringes Risiko für Hypotonie, gastrointestinale Toxizität und Off-Target-Toxizität sowie eine ausgezeichnete Selektivität und einen verbesserten Sicherheitsspielraum.

• Vielversprechende Arzneimittelverfügbarkeit und hervorragendes ADME/PK-Profil in vitro Und in vivogemessen am unteren in vivo Clearance und höhere orale Bioverfügbarkeit bei allen präklinischen Spezies.

Präklinische Studien deuten auf Robustheit hin in vivo Wirksamkeit in Mäusemodellen und Induktion einer langfristigen Tumorimmunität, bestätigt durch CT26-Rechallenge-Experimente. Darüber hinaus bestand Kombinationspotenzial mit einem breiten Spektrum an Behandlungsoptionen, darunter Immun-Checkpoint-Inhibitoren, Chemotherapien und andere zielgerichtete Wirkstoffe.

Neben der Meilensteinleistung der PCC-Nominierung hat das Forschungs- und Entwicklungsteam von Insilico kürzlich den Entwicklungsprozess eines CBLB-Inhibitors derselben Serie in einem von Experten begutachteten Artikel im Journal of Medicinal Chemistry mit dem Titel „Discovery and Biological Evaluation of Novel, Potent, and Orally Available CBLB Inhibitors“ veröffentlicht und demonstriert, wie Kokristallstrukturanalyse, iterative Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR)-Erforschung, systematische Optimierung von Wirksamkeit, Selektivität usw Pharmakokinetische Profile könnten in Kombination mit strukturbasierten KI-Generierungsergebnissen einen Fahrplan für die weitere Optimierung von CBLB-Inhibitoren liefern.

Im März 2024 veröffentlichte Insilico in Nature Biotechnology den Weg des Rentosertib-Programms von der Einführung bis zu den klinischen Studien der Phase 1 zusammen mit einem Teil der experimentellen Daten. Im Dezember 2024 veröffentlichte Insilico in Nature Biotechnology die KI-gestützte präklinische Forschungsreise und teilweise experimentelle Daten für den darmbeschränkten PHD1/2-Inhibitor ISM5411. Im Januar 2025 veröffentlichte Insilico zusammen mit Partnern, darunter der University of Toronto, in Nature Biotechnology Forschungsergebnisse zur Erforschung generativer KI mit einem quantenklassischen Hybridmodell zur Entwicklung neuartiger KRAS-Inhibitoren. Im Mai 2025 veröffentlichte Insilico in Nature Communications eine gemeinsame Forschung zur KI-gestützten Entwicklung von Pan-Coronavirus-Inhibitoren. Im selben Monat veröffentlichte Insilico einen weiteren Artikel von Nature Communications über die KI-gestützte Entwicklung von ENPP1-Inhibitoren der nächsten Generation zur Modulation des angeborenen Immunsystems.

Insbesondere markierte Insilicos Juni-Veröffentlichung in Nature Medicine den weltweit ersten klinischen Proof-of-Concept für die Entdeckung von KI-Arzneimitteln durch den Erfolg von Rentosertib (ISM001-055), dem potenziellen First-in-Class-Arzneimittelkandidaten mit neuartigem Ziel und innovativer Struktur, die mithilfe von KI entdeckt wurde.

Durch die Integration von KI- und Automatisierungstechnologien und umfassenden internen Fähigkeiten zur Arzneimittelforschung liefert Insilico innovative Arzneimittellösungen für ungedeckte Bedürfnisse, darunter Fibrose, Onkologie, Immunologie, Schmerzen sowie Fettleibigkeit und Stoffwechselstörungen, und nominiert seit 2021 23 präklinische Kandidaten, von denen 10 Moleküle die IND-Zulassung erhalten haben.

Quellen: