Generativní AI pomáhá objevit nový rámec ISM3830

Generativní AI pomáhá objevit nový rámec ISM3830

Casitas B-lineage lymfom-b (CBLB) je E3 ubikvitin-protein ligáza, která působí jako intracelulární kontrolní bod a ovládá negativní regulátor aktivace T buněk a přirozených zabíječů (NK).

Podle předchozích studií je CBLB vysoce exprimován v mnoha podskupinách imunitního systému různých druhů rakoviny, což naznačuje jeho velký potenciál jako terapeutického cíle pro imunoterapii rakoviny, zejména u pokročilého kolorektálního karcinomu, rakoviny prostaty, renálního karcinomu, melanomu atd.

Insilico Medicine ("Insilico"), společnost zabývající se generativním objevem léků na bázi umělé inteligence v klinické fázi, dnes oznámila nominaci ISM3830, potenciálně prvního ve své třídě, perorálně dostupného vysoce selektivního inhibitoru CBLB s novým skeletem poháněným umělou inteligencí, jako preklinického kandidáta proti mnoha pokročilým nádorům.

„S opakovanými důkazy z reálného světa, včetně nominace preklinických kandidátů a pozitivních klinických výsledků, jsme si ještě více jisti, že generativní AI má potenciál urychlit vývoj léků a umožnit skutečnou terapeutickou inovaci,“ řekl Feng Ren, Ph.D., Co-CEO a CSO of Insilico Medicine.

Stejně důležité je, že základní mechanismus účinku inhibice CBLB podporuje indikace s nízkou odezvou nebo rezistencí na současné inhibitory imunitního kontrolního bodu – oblast významné nenaplněné potřeby, kterou se snažíme řešit pomocí kombinované síly rychlosti umělé inteligence a lidské inteligence.

Feng Ren, Ph.D., Co-CEO a CSO, Insilico Medicine

Stojí za zmínku, že nové lešení ISM3830 s indexem podobnosti s aktuálně dostupnou molekulou 0,42 bylo objeveno pomocí Chemistry42 a jeho ADMET prediktorového modulu. Pomocí strategie založené na struktuře založené na aktuálně dostupných kokrystalických strukturách byly generovány nové kandidátní sloučeniny pomocí více než 40 generativních modelů umělé inteligence integrovaných do Chemistry42, vyhodnoceny pomocí prediktorového modulu ADMET a dále optimalizovány v experimentech opakovaného generování vedených integrovanými kanály odměn. Následně syntéza a komplexní biologické testování nakonec odhalily, že ISM3830 je slibným kandidátem na léčivo, jehož specifické výhody jsou uvedeny následovně:

• Díky patentované generativní platformě AI společnosti Insilico překonává kandidátní lék současné metabolické a absorpční překážky inhibičních terapií CBLB.

• Preklinický screening bezpečnosti prokázal nízké riziko hypotenze, gastrointestinální toxicity a toxicity mimo cíl ve studii DRF, stejně jako vynikající selektivitu a zlepšenou bezpečnostní hranici.

• Slibná dostupnost léků a vynikající profil ADME/PKin vitroAin vivoměřeno na dněin vivoClearance a vyšší orální biologická dostupnost u všech preklinických druhů.

Preklinické studie naznačují robustnostin vivoÚčinnost na myších modelech a navození dlouhodobé nádorové imunity potvrzené experimenty s opětovnou expozicí CT26. Kromě toho existoval potenciál pro kombinaci se širokou škálou léčebných možností, včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu, chemoterapie a dalších cílených látek.

Kromě milníku dosažení nominace PCC výzkumný a vývojový tým společnosti Insilico nedávno publikoval proces vývoje inhibitoru CBLB stejné řady v recenzovaném článku v časopise Journal of Medicinal Chemistry nazvaném „Objev a biologické hodnocení nových, účinných a orálně dostupných inhibitorů CBLB“, který demonstruje, jak systematická optimalizace vztahu mezi aktivitou a kokrystalovou strukturou (explorace kokrystalické struktury) účinnost, selektivita atd. Farmakokinetické profily v kombinaci s výsledky generování AI založené na struktuře by mohly poskytnout plán pro další optimalizaci inhibitorů CBLB.

V březnu 2024 společnost Insilico zveřejnila v Nature Biotechnology cestu programu rentosertib od spuštění do fáze 1 klinických studií spolu s částí experimentálních dat. V prosinci 2024 společnost Insilico zveřejnila předklinickou výzkumnou cestu s pomocí AI a částečná experimentální data pro intestinálně omezený inhibitor PHD1/2 ISM5411 v Nature Biotechnology. V lednu 2025 společnost Insilico spolu s partnery včetně University of Toronto zveřejnila výzkum v Nature Biotechnology zkoumající generativní AI pomocí kvantově-klasického hybridního modelu k vývoji nových inhibitorů KRAS. V květnu 2025 společnost Insilico zveřejnila společný výzkum vývoje inhibitorů pan-koronaviru za pomoci umělé inteligence v Nature Communications. Ve stejném měsíci společnost Insilico zveřejnila další článek Nature Communications o vývoji inhibitorů ENPP1 nové generace za účelem modulace vrozeného imunitního systému za pomoci umělé inteligence.

Červnová publikace společnosti Insilico v Nature Medicine znamenala první klinický důkaz konceptu pro objevování léků na bázi umělé inteligence na světě prostřednictvím úspěchu Rentosertibu (ISM001-055), potenciálního kandidáta na lék první třídy s novým cílem a inovativní strukturou objevenou pomocí umělé inteligence.

Díky integraci AI a automatizačních technologií a rozsáhlých vlastních schopností objevování léků Insilico dodává inovativní léková řešení pro nenaplněné potřeby včetně fibrózy, onkologie, imunologie, bolesti a obezity a metabolických poruch, přičemž od roku 2021 nominuje 23 preklinických kandidátů, z nichž 10 molekul získalo schválení IND.

Zdroje: