Generativ AI hjælper med at opdage ISM3830s nye ramme

Generativ AI hjælper med at opdage ISM3830s nye ramme

Casitas B-lineage lymfom-b (CBLB) er en E3 ubiquitin-proteinligase, der fungerer som et intracellulært kontrolpunkt og mestrer den negative regulator af aktivering af T-celler og naturlige dræberceller (NK).

Ifølge tidligere undersøgelser er CBLB stærkt udtrykt i mange immunsystemundergrupper af forskellige kræftformer, hvilket indikerer dets store potentiale som et terapeutisk mål for kræftimmunterapi, især ved fremskreden kolorektal cancer, prostatacancer, nyrekræft, melanom osv.

Insilico Medicine ("Insilico"), en generativ AI-baseret lægemiddelopdagelsesvirksomhed i klinisk fase, annoncerede i dag nomineringen af ​​ISM3830, en potentielt førsteklasses, oralt tilgængelig, meget selektiv CBLB-hæmmer med AI-drevet nyt stillads, som en præklinisk kandidat mod flere fremskredne tumorer.

"Med gentagne beviser fra den virkelige verden, herunder nominering af prækliniske kandidater og positive kliniske resultater, er vi endnu mere sikre på, at generativ AI har potentialet til at accelerere lægemiddeludvikling og muliggøre ægte terapeutisk innovation," sagde Feng Ren, Ph.D., Co-CEO og CSO for Insilico Medicine.

Lige så vigtigt er det, at CBLB-hæmningens grundlæggende virkningsmekanisme understøtter indikationer med lav respons eller resistens over for nuværende immuncheckpoint-hæmmere - et område med betydeligt udækkede behov, som vi sigter mod at løse med den kombinerede kraft af AI-hastighed og menneskelig intelligens."

Feng Ren, Ph.D., Co-CEO og CSO, Insilico Medicine

Det er værd at bemærke, at det nye stillads af ISM3830 med et lighedsindeks til det aktuelt tilgængelige molekyle på 0,42 blev opdaget ved hjælp af Chemistry42 og dets ADMET-prædiktormodul. Ved at bruge en strukturbaseret strategi baseret på aktuelt tilgængelige cokrystalstrukturer blev nye kandidatforbindelser genereret af mere end 40 generative AI-modeller integreret i Chemistry42, evalueret ved hjælp af ADMET-prædiktormodulet og yderligere optimeret i gentagne generationseksperimenter styret af integrerede belønningspipelines. Efterfølgende afslørede syntese og omfattende bioassay-test endelig, at ISM3830 er en lovende lægemiddelkandidat, hvis specifikke fordele er angivet som følger:

• Drevet af Insilicos proprietære generative AI-platform overvinder lægemiddelkandidaten de nuværende metaboliske og absorptionsflaskehalse ved CBLB-hæmmende terapier.

• Præklinisk sikkerhedsscreening viste en lav risiko for hypotension, gastrointestinal toksicitet og off-target toksicitet i DRF-studiet, samt fremragende selektivitet og en forbedret sikkerhedsmargin.

• Lovende lægemiddeltilgængelighed og fremragende ADME/PK-profilin vitroOgin vivomålt i bundenin vivoClearance og højere oral biotilgængelighed hos alle prækliniske arter.

Prækliniske undersøgelser tyder på robusthedin vivoEffektivitet i musemodeller og induktion af langsigtet tumorimmunitet bekræftet af CT26 genudfordringsforsøg. Derudover var der potentiale for kombination med en bred vifte af behandlingsmuligheder, herunder immun checkpoint-hæmmere, kemoterapi og andre målrettede midler.

Ud over milepælspræstationen for PCC-nomineringen, har Insilicos R&D-team for nylig offentliggjort udviklingsprocessen for en CBLB-hæmmer af samme serie i en peer-reviewed artikel i Journal of Medicinal Chemistry med titlen "Discovery and Biological Evaluation of Novel, Potent, and Orally Available CBLB-inhibitors", der demonstrerer, hvordan coactivity-inhibitorer strukturerer, (SAR) udforskning, systematisk optimering af styrke, selektivitet osv. Farmakokinetiske profiler, kombineret med strukturbaserede AI-genereringsresultater, kunne give en køreplan for yderligere optimering af CBLB-hæmmere.

I marts 2024 offentliggjorde Insilico i Nature Biotechnology vejen for rentosertib-programmet fra lancering til fase 1 kliniske forsøg sammen med en del af de eksperimentelle data. I december 2024 offentliggjorde Insilico den AI-støttede prækliniske forskningsrejse og delvise eksperimentelle data for den tarm-begrænsede PHD1/2-hæmmer ISM5411 i Nature Biotechnology. I januar 2025 offentliggjorde Insilico sammen med partnere, herunder University of Toronto, forskning i Nature Biotechnology, der udforskede generativ AI ved hjælp af en kvante-klassisk hybridmodel til at udvikle nye KRAS-hæmmere. I maj 2025 offentliggjorde Insilico forskningssamarbejde om AI-assisteret udvikling af pan-coronavirus-hæmmere i Nature Communications. I samme måned udgav Insilico en anden Nature Communications-artikel om AI-assisteret udvikling af næste generations ENPP1-hæmmere til at modulere det medfødte immunsystem.

Især markerede Insilicos juni-publikation i Nature Medicine verdens første kliniske proof-of-concept for opdagelse af AI-lægemiddel gennem succesen med Rentosertib (ISM001-055), den potentielle første-i-klassen lægemiddelkandidat med et nyt mål og en innovativ struktur opdaget ved hjælp af AI.

Ved at integrere kunstig intelligens og automatiseringsteknologier og omfattende egenskaber til lægemiddelopdagelse leverer Insilico innovative lægemiddelløsninger til udækkede behov, herunder fibrose, onkologi, immunologi, smerte og fedme og metaboliske lidelser, og nominerer 23 prækliniske kandidater fra 2021, hvoraf 10 molekyler har modtaget IND-godkendelse.

Kilder: