Το Generative AI βοηθά στην ανακάλυψη του νέου πλαισίου του ISM3830

Το Generative AI βοηθά στην ανακάλυψη του νέου πλαισίου του ISM3830

Το Casitas B-lineage lymphoma-b (CBLB) είναι μια λιγάση πρωτεΐνης ουβικιτίνης Ε3 που δρα ως ενδοκυτταρικό σημείο ελέγχου και κυριαρχεί στον αρνητικό ρυθμιστή της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων και των κυττάρων φυσικού φονέα (NK).

Σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες, το CBLB εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό σε πολλές υποομάδες του ανοσοποιητικού συστήματος διαφόρων καρκίνων, υποδεικνύοντας τις μεγάλες δυνατότητες του ως θεραπευτικού στόχου για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου, ειδικά σε προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου, καρκίνο του προστάτη, καρκίνωμα νεφρού, μελάνωμα κ.λπ.

Η Insilico Medicine ("Insilico"), μια εταιρεία ανακάλυψης φαρμάκων που βασίζεται σε γενετικά κλινικά στάδια, ανακοίνωσε σήμερα την υποψηφιότητα του ISM3830, ενός δυνητικά πρώτου στην κατηγορία, από του στόματος διαθέσιμου, εξαιρετικά εκλεκτικού αναστολέα CBLB με νέο ικρίωμα με τεχνητή τεχνητή νοημοσύνη, ως προκλινικά υποψήφιο για πολλαπλούς προχωρημένους όγκους.

«Με επαναλαμβανόμενες πραγματικές αποδείξεις, συμπεριλαμβανομένου του διορισμού προκλινικών υποψηφίων και θετικών κλινικών αποτελεσμάτων, είμαστε ακόμη πιο σίγουροι ότι η γενετική τεχνητή νοημοσύνη έχει τη δυνατότητα να επιταχύνει την ανάπτυξη φαρμάκων και να επιτρέψει την αληθινή θεραπευτική καινοτομία», δήλωσε ο Feng Ren, Ph.D., Co-CEO και CSO της Insilico Medicine.

Εξίσου σημαντικό, ο θεμελιώδης μηχανισμός δράσης της αναστολής CBLB υποστηρίζει ενδείξεις με χαμηλή απόκριση ή αντίσταση σε τρέχοντες αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού - μια περιοχή σημαντικής ακάλυπτης ανάγκης που στοχεύουμε να αντιμετωπίσουμε με τη συνδυασμένη δύναμη της ταχύτητας τεχνητής νοημοσύνης και της ανθρώπινης νοημοσύνης».

Feng Ren, Ph.D., Co-CEO και CSO, Insilico Medicine

Αξίζει να σημειωθεί ότι το νέο ικρίωμα του ISM3830 με δείκτη ομοιότητας με το τρέχον διαθέσιμο μόριο 0,42 ανακαλύφθηκε χρησιμοποιώντας το Chemistry42 και την ενότητα πρόβλεψης ADMET. Χρησιμοποιώντας μια στρατηγική βασισμένη στη δομή που βασίζεται σε επί του παρόντος διαθέσιμες δομές κοκκρυστάλλου, νέες υποψήφιες ενώσεις δημιουργήθηκαν από περισσότερα από 40 παραγωγικά μοντέλα τεχνητής νοημοσύνης ενσωματωμένα στο Chemistry42, αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τη μονάδα πρόβλεψης ADMET και βελτιστοποιήθηκαν περαιτέρω σε πειράματα επαναλαμβανόμενης παραγωγής καθοδηγούμενα από ενσωματωμένους αγωγούς ανταμοιβής. Στη συνέχεια, η σύνθεση και η ολοκληρωμένη δοκιμή βιοδοκιμών αποκάλυψαν τελικά ότι το ISM3830 είναι ένα πολλά υποσχόμενο υποψήφιο φάρμακο, του οποίου τα συγκεκριμένα πλεονεκτήματα παρατίθενται ως εξής:

• Με την υποστήριξη της ιδιόκτητης γενετικής πλατφόρμας AI της Insilico, το υποψήφιο φάρμακο ξεπερνά τα τρέχοντα προβλήματα μεταβολισμού και απορρόφησης των ανασταλτικών θεραπειών CBLB.

• Ο προκλινικός έλεγχος ασφάλειας έδειξε χαμηλό κίνδυνο υπότασης, γαστρεντερικής τοξικότητας και τοξικότητας εκτός στόχου στη μελέτη DRF, καθώς και εξαιρετική επιλεκτικότητα και βελτιωμένο περιθώριο ασφαλείας.

• Υποσχόμενη διαθεσιμότητα φαρμάκων και εξαιρετικό προφίλ ADME/PKin vitroΚαιin vivoμετρημένο στο κάτω μέροςin vivoΚάθαρση και υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα σε όλα τα προκλινικά είδη.

Οι προκλινικές μελέτες υποδηλώνουν στιβαρότηταin vivoΗ αποτελεσματικότητα σε μοντέλα ποντικών και η επαγωγή μακροχρόνιας ανοσίας στον όγκο επιβεβαιώθηκε από πειράματα επανέκδοσης CT26. Επιπλέον, υπήρχε δυνατότητα συνδυασμού με ένα ευρύ φάσμα επιλογών θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, της χημειοθεραπείας και άλλων στοχευμένων παραγόντων.

Εκτός από το επίτευγμα ορόσημο της υποψηφιότητας για PCC, η ομάδα Έρευνας και Ανάπτυξης της Insilico δημοσίευσε πρόσφατα τη διαδικασία ανάπτυξης ενός αναστολέα CBLB της ίδιας σειράς σε ένα άρθρο με κριτές στο Journal of Medicinal Chemistry με τίτλο "Discovery and Biological Evaluation of Novel, Potent, and Orally Biblestructures, and Orally Availterc". Εξερεύνηση σχέσης δομής-δραστηριότητας (SAR), συστηματική βελτιστοποίηση ισχύος, επιλεκτικότητας κ.λπ. Τα φαρμακοκινητικά προφίλ, σε συνδυασμό με τα αποτελέσματα παραγωγής τεχνητής νοημοσύνης με βάση τη δομή, θα μπορούσαν να παρέχουν έναν οδικό χάρτη για περαιτέρω βελτιστοποίηση των αναστολέων CBLB.

Τον Μάρτιο του 2024, η Insilico δημοσίευσε στο Nature Biotechnology την πορεία του προγράμματος ρεντοσερτίμπης από την έναρξη έως τις κλινικές δοκιμές Φάσης 1, μαζί με ένα μέρος των πειραματικών δεδομένων. Τον Δεκέμβριο του 2024, η Insilico δημοσίευσε το προκλινικό ερευνητικό ταξίδι με τη βοήθεια τεχνητής νοημοσύνης και μερικά πειραματικά δεδομένα για τον περιορισμένο εντερικό αναστολέα PHD1/2 ISM5411 στο Nature Biotechnology. Τον Ιανουάριο του 2025, η Insilico, μαζί με συνεργάτες, συμπεριλαμβανομένου του Πανεπιστημίου του Τορόντο, δημοσίευσαν έρευνα στο Nature Biotechnology εξερευνώντας τη γενετική τεχνητή νοημοσύνη χρησιμοποιώντας ένα κβαντικό-κλασικό υβριδικό μοντέλο για την ανάπτυξη νέων αναστολέων KRAS. Τον Μάιο του 2025, η Insilico δημοσίευσε συλλογική έρευνα για την υποβοηθούμενη από την τεχνητή νοημοσύνη ανάπτυξη αναστολέων παν-κορωνοϊού στο Nature Communications. Τον ίδιο μήνα, η Insilico δημοσίευσε ένα άλλο άρθρο της Nature Communications σχετικά με την υποβοηθούμενη από AI ανάπτυξη αναστολέων ENPP1 επόμενης γενιάς για τη ρύθμιση του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος.

Συγκεκριμένα, η δημοσίευση του Ιουνίου στο Nature Medicine του Insilico σηματοδότησε την πρώτη κλινική απόδειξη της ιδέας για την ανακάλυψη φαρμάκων AI μέσω της επιτυχίας του Rentosertib (ISM001-055), του πιθανού υποψηφίου φαρμάκου πρώτης κατηγορίας με νέο στόχο και καινοτόμο δομή που ανακαλύφθηκε χρησιμοποιώντας AI.

Ενσωματώνοντας τεχνολογίες τεχνητής νοημοσύνης και αυτοματισμού και εκτεταμένες δυνατότητες ανακάλυψης φαρμάκων, η Insilico παρέχει καινοτόμες φαρμακευτικές λύσεις για ανεκπλήρωτες ανάγκες, όπως ίνωση, ογκολογία, ανοσολογία, πόνος και παχυσαρκία και μεταβολικές διαταραχές, ορίζοντας 23 προκλινικούς υποψηφίους από το 2021, εκ των οποίων 10 έχουν λάβει έγκριση μορίων IND.

Πηγές: