La IA generativa ayuda a descubrir el novedoso marco del ISM3830

La IA generativa ayuda a descubrir el novedoso marco del ISM3830

El linfoma-b de linaje B de Casitas (CBLB) es una ubiquitina-proteína ligasa E3 que actúa como un punto de control intracelular y domina el regulador negativo de la activación de las células T y las células asesinas naturales (NK).

Según estudios previos, CBLB se expresa altamente en muchos subgrupos del sistema inmunológico de varios cánceres, lo que indica su gran potencial como objetivo terapéutico para la inmunoterapia contra el cáncer, especialmente en cáncer colorrectal avanzado, cáncer de próstata, carcinoma renal, melanoma, etc.

Insilico Medicine (“Insilico”), una empresa de descubrimiento de fármacos basada en IA generativa en etapa clínica, anunció hoy la nominación de ISM3830, un inhibidor CBLB altamente selectivo, potencialmente primero en su clase, disponible por vía oral con una novedosa estructura impulsada por IA, como candidato preclínico contra múltiples tumores avanzados.

"Con evidencia repetida del mundo real, incluida la nominación de candidatos preclínicos y resultados clínicos positivos, tenemos aún más confianza en que la IA generativa tiene el potencial de acelerar el desarrollo de fármacos y permitir una verdadera innovación terapéutica", afirmó Feng Ren, Ph.D., codirector ejecutivo y director ejecutivo de Insilico Medicine.

Igualmente importante es que el mecanismo de acción fundamental de la inhibición de CBLB respalda indicaciones con baja respuesta o resistencia a los inhibidores de puntos de control inmunológico actuales, un área de importante necesidad insatisfecha que pretendemos abordar con el poder combinado de la velocidad de la IA y la inteligencia humana".

Feng Ren, Ph.D., codirector ejecutivo y director ejecutivo de Insilico Medicine

Vale la pena señalar que el nuevo andamio de ISM3830 con un índice de similitud con la molécula actualmente disponible de 0,42 se descubrió utilizando Chemistry42 y su módulo predictor ADMET. Utilizando una estrategia basada en estructuras cocristalinas actualmente disponibles, se generaron nuevos compuestos candidatos mediante más de 40 modelos de IA generativa integrados en Chemistry42, se evaluaron utilizando el módulo predictor ADMET y se optimizaron aún más en experimentos de generación repetida guiados por canales de recompensa integrados. Posteriormente, la síntesis y las pruebas integrales de bioensayo finalmente revelaron que ISM3830 es un fármaco candidato prometedor, cuyas ventajas específicas se enumeran a continuación:

• Impulsado por la plataforma de IA generativa patentada de Insilico, el fármaco candidato supera los actuales cuellos de botella metabólicos y de absorción de las terapias inhibidoras de CBLB.

• La evaluación de seguridad preclínica demostró un riesgo bajo de hipotensión, toxicidad gastrointestinal y toxicidad fuera del objetivo en el estudio DRF, así como una selectividad excelente y un margen de seguridad mejorado.

• Disponibilidad de fármacos prometedora y excelente perfil ADME/PKin vitroYen vivomedido en la parte inferioren vivoAclaramiento y mayor biodisponibilidad oral en todas las especies preclínicas.

Los estudios preclínicos sugieren solidezen vivoEficacia en modelos de ratón e inducción de inmunidad tumoral a largo plazo confirmada mediante experimentos de reexposición a CT26. Además, existía la posibilidad de combinarlo con una amplia gama de opciones de tratamiento, incluidos inhibidores de puntos de control inmunitarios, quimioterapia y otros agentes dirigidos.

Además del importante logro de la nominación al PCC, el equipo de I+D de Insilico publicó recientemente el proceso de desarrollo de un inhibidor CBLB de la misma serie en un artículo revisado por pares en el Journal of Medicinal Chemistry titulado "Discovery and Biological Assessment of Novel, Potent, and Orally Available CBLB Inhibitors", que demuestra cómo el análisis de la estructura cocristalina, la exploración iterativa de la relación estructura-actividad (SAR), la optimización sistemática de la potencia, la selectividad, etc. combinado con los resultados de la generación de IA basada en estructuras, podría proporcionar una hoja de ruta para una mayor optimización de los inhibidores de CBLB.

En marzo de 2024, Insilico publicó en Nature Biotechnology el recorrido del programa rentosertib desde el lanzamiento hasta la fase 1 de los ensayos clínicos, junto con una parte de los datos experimentales. En diciembre de 2024, Insilico publicó el viaje de investigación preclínica asistida por IA y datos experimentales parciales para el inhibidor PHD1/2 restringido intestinalmente ISM5411 en Nature Biotechnology. En enero de 2025, Insilico, junto con socios como la Universidad de Toronto, publicaron una investigación en Nature Biotechnology que explora la IA generativa utilizando un modelo híbrido cuántico-clásico para desarrollar nuevos inhibidores de KRAS. En mayo de 2025, Insilico publicó una investigación colaborativa sobre el desarrollo asistido por IA de inhibidores de pan-coronavirus en Nature Communications. Ese mismo mes, Insilico publicó otro artículo de Nature Communications sobre el desarrollo asistido por IA de inhibidores de ENPP1 de próxima generación para modular el sistema inmunológico innato.

En particular, la publicación de junio de Insilico en Nature Medicine marcó la primera prueba clínica de concepto del mundo para el descubrimiento de fármacos con IA a través del éxito de Rentosertib (ISM001-055), el potencial fármaco candidato de primera clase con un objetivo novedoso y una estructura innovadora descubiertos mediante IA.

Al integrar tecnologías de inteligencia artificial y automatización y amplias capacidades internas de descubrimiento de fármacos, Insilico ofrece soluciones farmacológicas innovadoras para necesidades no satisfechas que incluyen fibrosis, oncología, inmunología, dolor, obesidad y trastornos metabólicos, nominando 23 candidatos preclínicos a partir de 2021, de los cuales 10 moléculas han recibido la aprobación del IND.

Fuentes: