Generatiivne AI aitab avastada ISM3830 uudset raamistikku

Generatiivne AI aitab avastada ISM3830 uudset raamistikku

Casitas B-liini lümfoom-b (CBLB) on E3 ubikvitiini-valgu ligaas, mis toimib rakusisese kontrollpunktina ja valdab T-rakkude ja looduslike tapjarakkude (NK) aktiveerimise negatiivset regulaatorit.

Varasemate uuringute kohaselt ekspresseerub CBLB kõrgelt paljudes erinevate vähivormide immuunsüsteemi alarühmades, mis näitab selle suurt potentsiaali vähi immunoteraapia terapeutilise sihtmärgina, eriti kaugelearenenud kolorektaalse vähi, eesnäärmevähi, neerukartsinoomi, melanoomi jne korral.

Insilico Medicine ("Insilico"), kliinilises staadiumis generatiivse tehisintellektil põhinev ravimite avastamise ettevõte, teatas täna ISM3830, potentsiaalselt esimese klassi suu kaudu saadava, väga selektiivse tehisintellektil töötava uudse karkassiga CBLB inhibiitori kandidaadiks kandideerimisest mitme kaugelearenenud kasvaja prekliiniliseks kandidaadiks.

"Korduvate tegelike tõenditega, sealhulgas prekliiniliste kandidaatide nimetamine ja positiivsed kliinilised tulemused, oleme veelgi kindlamad, et generatiivne tehisintellekt võib kiirendada ravimite väljatöötamist ja võimaldada tõelist terapeutilist innovatsiooni," ütles Feng Ren, Ph.D., Insilico Medicine'i kaasjuht ja CSO.

Sama oluline on see, et CBLB inhibeerimise põhiline toimemehhanism toetab näidustusi, millel on madal reaktsioon või resistentsus praeguste immuunkontrollpunkti inhibiitorite suhtes – see on olulise rahuldamata vajaduse valdkond, mida me püüame lahendada tehisintellekti kiiruse ja inimese intelligentsuse kombineeritud jõuga.

Feng Ren, Ph.D., Insilico Medicine'i kaasjuht ja CSO

Väärib märkimist, et ISM3830 uudne karkass, mille sarnasusindeks praegu saadaoleva molekuliga 0, 42, avastati Chemistry42 ja selle ADMET-i ennustaja mooduli abil. Kasutades praegu saadaolevatel kokristallstruktuuridel põhinevat struktuuripõhist strateegiat, loodi uued kandidaatühendid enam kui 40 keemiasse integreeritud generatiivse AI-mudeliga42, mida hinnati ADMET-i ennustaja mooduli abil ja mida optimeeriti täiendavalt korduvates genereerimiskatsetes, mida juhivad integreeritud tasu torujuhtmed. Seejärel näitas süntees ja põhjalik biotesti testimine lõpuks, et ISM3830 on paljulubav ravimikandidaat, mille konkreetsed eelised on loetletud järgmiselt:

• Insilico patenteeritud generatiivse AI platvormi toel ületab ravimikandidaat CBLB-d inhibeerivate ravimeetodite praegused metaboolsed ja imendumise kitsaskohad.

• Prekliiniline ohutuskontroll näitas DRF-uuringus madalat hüpotensiooni, gastrointestinaalse toksilisuse ja sihtmärgivälise toksilisuse riski, samuti suurepärast selektiivsust ja paremat ohutusvaru.

• Paljutõotav ravimite kättesaadavus ja suurepärane ADME/PK profiilin vitroJain vivomõõdetuna põhjasin vivoKliirens ja suurem suukaudne biosaadavus kõigil prekliinilistel liikidel.

Prekliinilised uuringud viitavad vastupidavuselein vivoTõhusus hiiremudelites ja pikaajalise tuumori immuunsuse esilekutsumine, mida kinnitasid CT26 korduskatsed. Lisaks oli potentsiaali kombineerida paljude erinevate ravivõimalustega, sealhulgas immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorid, keemiaravi ja muud sihitud ained.

Lisaks PCC nominatsiooni verstapostile avaldas Insilico uurimis- ja arendusmeeskond hiljuti ajakirjas Journal of Medicinal Chemistry eelretsenseeritud artiklis "Uudsete, tugevate ja suuliselt saadavate CBLB inhibiitorite avastamine ja bioloogiline hindamine" (koosaktiivsuse struktuurianalüüs) sama seeria CBLB inhibiitori arendusprotsessi. uurimine, tõhususe, selektiivsuse jne süstemaatiline optimeerimine Farmakokineetilised profiilid koos struktuuripõhiste AI genereerimise tulemustega võivad anda teekaardi CBLB inhibiitorite edasiseks optimeerimiseks.

2024. aasta märtsis avaldas Insilico ajakirjas Nature Biotechnology rentosertibi programmi tee käivitamisest kuni 1. faasi kliiniliste uuringuteni koos osaga katseandmetest. 2024. aasta detsembris avaldas Insilico tehisintellektiga toetatud prekliinilise uurimisteekonna ja osalised katseandmed soolestikuga piiratud PHD1/2 inhibiitori ISM5411 kohta ajakirjas Nature Biotechnology. 2025. aasta jaanuaris avaldas Insilico koos partneritega, sealhulgas Toronto ülikooliga, teadustöö ajakirjas Nature Biotechnology, milles uuritakse generatiivset tehisintellekti, kasutades uudsete KRAS-i inhibiitorite väljatöötamiseks kvantklassikalist hübriidmudelit. 2025. aasta mais avaldas Insilico koostööuuringud tehisintellektiga toetatud pan-koronaviiruse inhibiitorite väljatöötamise kohta Nature Communicationsis. Samal kuul avaldas Insilico veel ühe Nature Communicationsi artikli, mis käsitles AI-abiga järgmise põlvkonna ENPP1 inhibiitorite väljatöötamist, et moduleerida kaasasündinud immuunsüsteemi.

Nimelt tähistas Insilico juunikuu väljaanne ajakirjas Nature Medicine maailma esimest kliinilist tõestust tehisintellekti ravimite avastamise kontseptsiooni kohta Rentosertibi (ISM001-055) edu kaudu, mis on potentsiaalne esimene oma klassi ravimikandidaat, millel on uudne sihtmärk ja tehisintellekti abil avastatud uuenduslik struktuur.

Integreerides tehisintellekti ja automatiseerimistehnoloogiad ning ulatuslikud ettevõttesisesed ravimite avastamise võimalused, pakub Insilico uuenduslikke ravimilahendusi rahuldamata vajaduste, sealhulgas fibroosi, onkoloogia, immunoloogia, valu ning rasvumise ja ainevahetushäirete jaoks, nimetades 2021. aasta seisuga 23 prekliinilist kandidaati, millest 10 molekuli on saanud IND-i heakskiidu.

Allikad: