Generatiivinen tekoäly auttaa löytämään ISM3830:n uudenlaisen kehyksen

Generatiivinen tekoäly auttaa löytämään ISM3830:n uudenlaisen kehyksen

Casitas B-linjan lymfooma-b (CBLB) on E3-ubikitiini-proteiiniligaasi, joka toimii solunsisäisenä tarkistuspisteenä ja hallitsee T-solujen ja luonnollisten tappajasolujen (NK) aktivoitumisen negatiivisen säätelijän.

Aiempien tutkimusten mukaan CBLB ekspressoituu voimakkaasti monissa eri syöpien immuunijärjestelmän alaryhmissä, mikä osoittaa sen suuren potentiaalin syövän immunoterapian terapeuttisena kohteena, erityisesti pitkälle edenneessä paksusuolensyövän, eturauhassyövän, munuaiskarsinooman, melanooman jne.

Insilico Medicine ("Insilico"), kliinisen vaiheen generatiiviseen tekoälyyn perustuva lääkekehitysyritys, ilmoitti tänään ISM3830:n, potentiaalisesti ensimmäisen, suun kautta saatavan, erittäin selektiivisen CBLB-estäjän, jossa on tekoälyllä toimiva uusi tukirakenne, nimittämisestä prekliiniseksi ehdokkaaksi useita kehittyneitä kasvaimia vastaan.

"Toistuvien tosielämän todisteiden, mukaan lukien prekliinisten ehdokkaiden nimittäminen ja positiiviset kliiniset tulokset, ansiosta olemme entistä vakuuttuneempia siitä, että generatiivisella tekoälyllä on potentiaalia nopeuttaa lääkekehitystä ja mahdollistaa todellisen terapeuttisen innovaation", sanoi Feng Ren, Ph.D, Insilico Medicinen toimitusjohtaja ja CSO.

Yhtä tärkeää on, että CBLB:n estämisen perustavanlaatuinen toimintamekanismi tukee indikaatioita, joilla on alhainen vaste tai vastustuskyky nykyisiä immuunitarkastuspisteen estäjiä kohtaan – alue, jolla on merkittävää tyydyttämätöntä tarvetta, johon pyrimme vastaamaan tekoälyn nopeuden ja ihmisen älykkyyden yhdistettynä."

Feng Ren, Ph.D., Insilico Medicinen toimitusjohtaja ja CSO

On syytä huomata, että uusi ISM3830-teline, jonka samankaltaisuusindeksi tällä hetkellä saatavilla olevan molekyylin kanssa on 0,42, löydettiin käyttämällä Chemistry42:ta ja sen ADMET-ennustusmoduulia. Tällä hetkellä saatavilla oleviin sekakiteisiin rakenteisiin perustuvaa rakennepohjaista strategiaa käyttämällä luotiin uusia ehdokasyhdisteitä yli 40:llä kemiaan integroidulla generatiivisella tekoälymallilla42, jotka arvioitiin ADMET-ennustusmoduulilla ja optimoitiin edelleen toistuvissa sukupolvikokeissa, joita ohjattiin integroitujen palkkioputkien avulla. Myöhemmin synteesi ja kattava biotesti paljasti lopulta, että ISM3830 on lupaava lääkekandidaatti, jonka erityiset edut on lueteltu seuraavasti:

• Insilicon patentoidun generatiivisen tekoälyalustan avulla lääkekandidaatti voittaa CBLB:tä estävien hoitojen nykyiset aineenvaihdunnan ja imeytymisen pullonkaulat.

• Prekliiniset turvallisuusseulontatutkimukset osoittivat alhaisen hypotension, maha-suolikanavan toksisuuden ja kohteen ulkopuolisen toksisuuden riskin DRF-tutkimuksessa sekä erinomaisen selektiivisyyden ja paremman turvallisuusmarginaalin.

• Lupaava lääkkeiden saatavuus ja erinomainen ADME/PK-profiiliin vitroJain vivopohjasta mitattunain vivoPuhdistus ja korkeampi oraalinen hyötyosuus kaikilla prekliinisillä lajeilla.

Prekliiniset tutkimukset viittaavat kestävyyteenin vivoTehokkuus hiirimalleissa ja pitkäaikaisen kasvainimmuniteetin induktio vahvistettiin CT26-uudelleenaltistuskokeilla. Lisäksi oli mahdollista yhdistää laaja valikoima hoitovaihtoehtoja, mukaan lukien immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät, kemoterapia ja muut kohdennetut aineet.

PCC-ehdokkuuden virstanpylvässaavutuksen lisäksi Insilicon tutkimus- ja kehitystiimi julkaisi äskettäin saman sarjan CBLB-estäjän kehitysprosessin vertaisarvioidussa artikkelissa Journal of Medicinal Chemistryssa nimeltä "Uusien, voimakkaiden ja suun kautta saatavien CBLB-inhibiittoreiden löytäminen ja biologinen arviointi". tutkimus, tehon, selektiivisyyden jne. systemaattinen optimointi Farmakokineettiset profiilit yhdistettynä rakenteeseen perustuviin tekoälyn sukupolven tuloksiin voisivat tarjota etenemissuunnitelman CBLB-estäjien optimoinnille.

Maaliskuussa 2024 Insilico julkaisi Nature Biotechnologyssa rentosertib-ohjelman polun käynnistämisestä vaiheen 1 kliinisiin tutkimuksiin sekä osan kokeellisista tiedoista. Joulukuussa 2024 Insilico julkaisi tekoälyn tukeman prekliinisen tutkimusmatkan ja osittaiset kokeelliset tiedot suolistorajoitteisesta PHD1/2-estäjää ISM5411 Nature Biotechnologyssa. Tammikuussa 2025 Insilico julkaisi yhdessä kumppanien, kuten Toronton yliopiston, kanssa Nature Biotechnologyssa tutkimuksen, jossa tutkitaan generatiivista tekoälyä käyttämällä kvanttiklassista hybridimallia uusien KRAS-estäjien kehittämiseksi. Toukokuussa 2025 Insilico julkaisi Nature Communicationsissa yhteistyötutkimuksen tekoälyavusteisesta pan-koronaviruksen estäjien kehittämisestä. Samassa kuussa Insilico julkaisi toisen Nature Communications -artikkelin uuden sukupolven ENPP1-estäjien tekoälyavusteisesta kehittämisestä luontaisen immuunijärjestelmän moduloimiseksi.

Erityisesti Insilicon kesäkuun Nature Medicine -julkaisu merkitsi maailman ensimmäistä kliinistä todistetta tekoälylääkkeiden keksinnöstä Rentosertibin (ISM001-055) menestyksen ansiosta, joka on potentiaalinen ensimmäinen luokkansa lääkekandidaatti, jolla on uusi kohde ja innovatiivinen rakenne, joka löydettiin tekoälyn avulla.

Integroimalla tekoäly- ja automaatioteknologiat ja laajat sisäiset lääkekehitysominaisuudet Insilico tarjoaa innovatiivisia lääkeratkaisuja tyydyttämättömiin tarpeisiin, kuten fibroosi, onkologia, immunologia, kipu sekä liikalihavuus ja aineenvaihduntahäiriöt, ja nimittää 23 prekliinistä ehdokasta vuoteen 2021 mennessä, joista 10 molekyyliä on saanut IND-hyväksynnän.

Lähteet: