L'IA générative aide à découvrir le nouveau cadre d'ISM3830

L'IA générative aide à découvrir le nouveau cadre d'ISM3830

Le lymphome b de la lignée B de Casitas (CBLB) est une ubiquitine-protéine ligase E3 qui agit comme un point de contrôle intracellulaire et maîtrise le régulateur négatif de l'activation des cellules T et des cellules tueuses naturelles (NK).

Selon des études antérieures, le CBLB est fortement exprimé dans de nombreux sous-groupes du système immunitaire de divers cancers, ce qui indique son grand potentiel en tant que cible thérapeutique pour l'immunothérapie du cancer, en particulier dans le cancer colorectal avancé, le cancer de la prostate, le carcinome rénal, le mélanome, etc.

Insilico Medicine (« Insilico »), une société de découverte de médicaments basée sur l'IA générative au stade clinique, a annoncé aujourd'hui la nomination de l'ISM3830, un inhibiteur CBLB hautement sélectif, potentiellement premier de sa classe, disponible par voie orale, doté d'un nouvel échafaudage alimenté par l'IA, comme candidat préclinique contre plusieurs tumeurs avancées.

« Grâce à des preuves répétées du monde réel, notamment la nomination de candidats précliniques et des résultats cliniques positifs, nous sommes encore plus convaincus que l'IA générative a le potentiel d'accélérer le développement de médicaments et de permettre une véritable innovation thérapeutique », a déclaré Feng Ren, Ph.D., co-PDG et CSO d'Insilico Medicine.

Tout aussi important, le mécanisme d'action fondamental de l'inhibition du CBLB prend en charge les indications avec une faible réponse ou une faible résistance aux inhibiteurs actuels des points de contrôle immunitaires - un domaine de besoin non satisfait important que nous visons à répondre avec la puissance combinée de la vitesse de l'IA et de l'intelligence humaine.

Feng Ren, Ph.D., co-PDG et CSO, Insilico Medicine

Il convient de noter que le nouvel échafaudage d’ISM3830 avec un indice de similarité de 0,42 avec la molécule actuellement disponible a été découvert à l’aide de Chemistry42 et de son module prédicteur ADMET. À l’aide d’une stratégie basée sur la structure basée sur les structures de cocristaux actuellement disponibles, de nouveaux composés candidats ont été générés par plus de 40 modèles d’IA génératifs intégrés à Chemistry42, évalués à l’aide du module prédicteur ADMET et encore optimisés dans des expériences de génération répétées guidées par des pipelines de récompense intégrés. Par la suite, une synthèse et des tests biologiques complets ont finalement révélé qu’ISM3830 est un candidat médicament prometteur, dont les avantages spécifiques sont répertoriés comme suit :

• Alimenté par la plateforme d'IA générative exclusive d'Insilico, le candidat médicament surmonte les goulots d'étranglement métaboliques et d'absorption actuels des thérapies inhibitrices du CBLB.

• L'évaluation de la sécurité préclinique a démontré un faible risque d'hypotension, de toxicité gastro-intestinale et de toxicité hors cible dans l'étude DRF, ainsi qu'une excellente sélectivité et une marge de sécurité améliorée.

• Disponibilité prometteuse des médicaments et excellent profil ADME/PKin vitroEtin vivomesuré en basin vivoClairance et biodisponibilité orale plus élevée chez toutes les espèces précliniques.

Les études précliniques suggèrent la robustessein vivoEfficacité dans les modèles murins et induction d’une immunité tumorale à long terme confirmée par des expériences de recharge CT26. En outre, il existe un potentiel de combinaison avec un large éventail d’options thérapeutiques, notamment des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, une chimiothérapie et d’autres agents ciblés.

En plus de l'étape importante de la nomination PCC, l'équipe R&D d'Insilico a récemment publié le processus de développement d'un inhibiteur de CBLB de la même série dans un article évalué par des pairs dans le Journal of Medicinal Chemistry intitulé "Découverte et évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de CBLB puissants et disponibles par voie orale", démontrant comment l'analyse de la structure des cocristaux, l'exploration itérative de la relation structure-activité (SAR), l'optimisation systématique de la puissance, de la sélectivité, etc. Les résultats de génération d’IA basés sur la structure pourraient fournir une feuille de route pour une optimisation plus poussée des inhibiteurs de CBLB.

En mars 2024, Insilico a publié dans Nature Biotechnology le parcours du programme rentosertib depuis son lancement jusqu'aux essais cliniques de phase 1, ainsi qu'une partie des données expérimentales. En décembre 2024, Insilico a publié le parcours de recherche préclinique assisté par l'IA et des données expérimentales partielles pour l'inhibiteur PHD1/2 restreint aux intestins ISM5411 dans Nature Biotechnology. En janvier 2025, Insilico, en collaboration avec des partenaires dont l'Université de Toronto, a publié une recherche dans Nature Biotechnology explorant l'IA générative à l'aide d'un modèle hybride classique quantique pour développer de nouveaux inhibiteurs de KRAS. En mai 2025, Insilico a publié une recherche collaborative sur le développement assisté par l’IA d’inhibiteurs pan-coronavirus dans Nature Communications. Le même mois, Insilico a publié un autre article de Nature Communications sur le développement assisté par l'IA d'inhibiteurs ENPP1 de nouvelle génération pour moduler le système immunitaire inné.

Notamment, la publication d'Insilico de juin dans Nature Medicine a marqué la première preuve de concept clinique au monde pour la découverte de médicaments contre l'IA grâce au succès de Rentosertib (ISM001-055), le candidat médicament potentiel premier de sa classe avec une nouvelle cible et une structure innovante découverte grâce à l'IA.

En intégrant des technologies d'IA et d'automatisation et de vastes capacités internes de découverte de médicaments, Insilico propose des solutions médicamenteuses innovantes pour des besoins non satisfaits, notamment la fibrose, l'oncologie, l'immunologie, la douleur, l'obésité et les troubles métaboliques, en nommant 23 candidats précliniques en 2021, dont 10 molécules ont reçu l'approbation de l'IND.

Sources :