Generativni AI pomaže u otkrivanju novog okvira ISM3830

Generativni AI pomaže u otkrivanju novog okvira ISM3830

Casitas B-lineage lymphoma-b (CBLB) je E3 ubikvitin-proteinska ligaza koja djeluje kao unutarstanična kontrolna točka i upravlja negativnim regulatorom aktivacije T stanica i stanica prirodnih ubojica (NK).

Prema prethodnim studijama, CBLB je visoko izražen u mnogim podskupinama imunološkog sustava različitih vrsta raka, što ukazuje na njegov veliki potencijal kao terapeutske mete za imunoterapiju raka, posebno kod uznapredovalog kolorektalnog karcinoma, raka prostate, karcinoma bubrega, melanoma itd.

Insilico Medicine ("Insilico"), generativna tvrtka za otkrivanje lijekova temeljena na AI-u, danas je najavila nominaciju ISM3830, potencijalno prvog u klasi, oralno dostupnog, visoko selektivnog CBLB inhibitora s novom skelom koju pokreće AI, kao predkliničkog kandidata protiv više uznapredovalih tumora.

“S ponovljenim dokazima iz stvarnog svijeta, uključujući imenovanje predkliničkih kandidata i pozitivne kliničke rezultate, još smo više uvjereni da generativna umjetna inteligencija ima potencijal ubrzati razvoj lijekova i omogućiti istinsku terapijsku inovaciju,” rekao je Feng Ren, Ph.D., Co-CEO i CSO Insilico Medicine.

Jednako važno, temeljni mehanizam djelovanja inhibicije CBLB-a podržava indikacije s niskim odgovorom ili otpornošću na trenutne inhibitore imunoloških kontrolnih točaka - područje značajnih nezadovoljenih potreba koje nastojimo riješiti kombiniranom snagom AI brzine i ljudske inteligencije."

Feng Ren, dr. sc., suizvršni direktor i CSO, Insilico Medicine

Vrijedno je napomenuti da je nova skela ISM3830 s indeksom sličnosti s trenutno dostupnom molekulom od 0,42 otkrivena korištenjem Chemistry42 i njegovog modula za predviđanje ADMET. Koristeći strategiju temeljenu na strukturi koja se temelji na trenutno dostupnim kokristalnim strukturama, nove spojeve kandidate generiralo je više od 40 generativnih AI modela integriranih u Chemistry42, procijenjenih korištenjem modula prediktora ADMET i dodatno optimiziranih u ponovljenim eksperimentima generiranja vođenim integriranim kanalima nagrađivanja. Nakon toga, sinteza i sveobuhvatno testiranje bioloških testova konačno je otkrilo da je ISM3830 kandidat za lijek koji obećava, čije su specifične prednosti navedene kako slijedi:

• Pokretan Insilico-ovom vlasničkom generativnom AI platformom, kandidat za lijek nadilazi trenutna metabolička i apsorpcijska uska grla CBLB inhibitornih terapija.

• Pretklinički sigurnosni probir pokazao je nizak rizik od hipotenzije, gastrointestinalne toksičnosti i toksičnosti izvan cilja u studiji DRF, kao i izvrsnu selektivnost i poboljšanu sigurnosnu granicu.

• Obećavajuća dostupnost lijeka i odličan ADME/PK profilin vitroIin vivomjereno na dnuin vivoKlirens i veća oralna bioraspoloživost kod svih pretkliničkih vrsta.

Pretkliničke studije sugeriraju robusnostin vivoUčinkovitost u mišjim modelima i indukcija dugotrajnog tumorskog imuniteta potvrđena eksperimentima ponovnog izazivanja CT26. Osim toga, postojao je potencijal za kombinaciju sa širokim rasponom mogućnosti liječenja, uključujući inhibitore imunoloških kontrolnih točaka, kemoterapiju i druge ciljane lijekove.

Uz prekretnicu u nominaciji za PCC, Insilicoov tim za istraživanje i razvoj nedavno je objavio razvojni proces inhibitora CBLB iste serije u recenziranom članku u Journal of Medicinal Chemistry pod naslovom "Otkriće i biološka procjena novih, snažnih i oralno dostupnih CBLB inhibitora", pokazujući kako analiza kokristalne strukture, iterativni odnos strukture i aktivnosti (SAR), sustavno optimiziranje potencije, selektivnosti, itd. Farmakokinetički profili, u kombinaciji s rezultatima generiranja umjetne inteligencije temeljenim na strukturi, mogli bi pružiti putokaz za daljnju optimizaciju CBLB inhibitora.

U ožujku 2024. Insilico je u časopisu Nature Biotechnology objavio put programa rentosertiba od lansiranja do 1. faze kliničkih ispitivanja, zajedno s dijelom eksperimentalnih podataka. U prosincu 2024. Insilico je objavio predkliničko istraživanje potpomognuto umjetnom inteligencijom i djelomične eksperimentalne podatke za intestinalno ograničeni PHD1/2 inhibitor ISM5411 u Nature Biotechnology. U siječnju 2025. Insilico je, zajedno s partnerima uključujući Sveučilište u Torontu, objavio istraživanje u Nature Biotechnology istražujući generativnu umjetnu inteligenciju koristeći kvantno-klasični hibridni model za razvoj novih inhibitora KRAS-a. U svibnju 2025. Insilico je objavio zajedničko istraživanje o razvoju pan-koronavirusnih inhibitora uz pomoć umjetne inteligencije u časopisu Nature Communications. Istog mjeseca Insilico je objavio još jedan članak Nature Communications o razvoju inhibitora ENPP1 sljedeće generacije za modulaciju urođenog imunološkog sustava uz pomoć umjetne inteligencije.

Naime, Insilicova lipanjska publikacija u časopisu Nature Medicine označila je prvi svjetski klinički dokaz koncepta za otkriće AI lijeka kroz uspjeh Rentosertiba (ISM001-055), potencijalnog prvog u klasi kandidata za lijek s novim ciljem i inovativnom strukturom otkrivenom pomoću AI.

Integriranjem AI i tehnologija automatizacije te opsežnih vlastitih mogućnosti otkrivanja lijekova, Insilico isporučuje inovativna rješenja za lijekove za nezadovoljene potrebe uključujući fibrozu, onkologiju, imunologiju, bol, pretilost i metaboličke poremećaje, nominirajući 23 pretklinička kandidata od 2021., od kojih je 10 molekula dobilo odobrenje IND-a.

Izvori: