A generatív AI segít felfedezni az ISM3830 új keretrendszerét

A generatív AI segít felfedezni az ISM3830 új keretrendszerét

A Casitas B-lineage lymphoma-b (CBLB) egy E3 ubiquitin-protein ligáz, amely intracelluláris ellenőrzőpontként működik, és uralja a T-sejtek és a természetes gyilkos (NK) sejtaktiváció negatív szabályozóját.

Korábbi tanulmányok szerint a CBLB erősen expresszálódik a különböző rákos megbetegedések számos immunrendszeri alcsoportjában, ami azt jelzi, hogy nagy potenciállal rendelkezik a rák immunterápia terápiás célpontjaként, különösen előrehaladott vastagbélrák, prosztatarák, vesekarcinóma, melanoma stb.

Az Insilico Medicine („Insilico”), a klinikai stádiumban lévő generatív mesterségesintelligencia-alapú gyógyszerkutató cég ma bejelentette, hogy az ISM3830-at, egy potenciálisan első osztályú, szájon át beszerezhető, rendkívül szelektív, mesterséges intelligencia által vezérelt új állvánnyal rendelkező CBLB-gátlót, több előrehaladott daganat elleni preklinikai jelöltként jelölték meg.

„Az ismételt valós bizonyítékok, köztük a preklinikai jelöltek kijelölése és a pozitív klinikai eredmények alapján még inkább biztosak vagyunk abban, hogy a generatív mesterséges intelligencia képes felgyorsítani a gyógyszerfejlesztést és lehetővé teszi a valódi terápiás innovációt” – mondta Feng Ren, Ph.D., az Insilico Medicine társ-vezérigazgatója és CSO.

Ugyanilyen fontos, hogy a CBLB-gátlás alapvető hatásmechanizmusa olyan indikációkat támogat, amelyek alacsony válaszreakciót vagy rezisztenciát mutatnak a jelenlegi immunellenőrzési pont gátlókkal szemben – ez a jelentős kielégítetlen szükséglet területe, amelyet a mesterséges intelligencia sebességének és az emberi intelligencia együttes erejével kívánunk kezelni."

Feng Ren, Ph.D., társ-vezérigazgató és CSO, Insilico Medicine

Érdemes megjegyezni, hogy az ISM3830 új vázát, amelynek hasonlósági indexe a jelenleg elérhető molekulához 0,42, a Chemistry42 és annak ADMET prediktor modulja segítségével fedezték fel. A jelenleg elérhető kokristályszerkezeteken alapuló szerkezet-alapú stratégia segítségével a Chemistry42-be integrált több mint 40 generatív mesterséges intelligencia-modell segítségével új vegyületjelölteket hoztak létre, amelyeket az ADMET előrejelző modullal értékeltek ki, majd az integrált jutalmazási folyamatok által irányított ismételt generációs kísérletekben tovább optimalizálták. Ezt követően a szintézis és az átfogó bioassay tesztelés végül feltárta, hogy az ISM3830 ígéretes gyógyszerjelölt, amelynek konkrét előnyei a következők:

• Az Insilico szabadalmaztatott generatív mesterségesintelligencia-platformja révén a gyógyszerjelölt legyőzi a CBLB-gátló terápiák jelenlegi metabolikus és abszorpciós szűk keresztmetszeteit.

• A preklinikai biztonsági szűrés a hipotenzió, a gyomor-bélrendszeri toxicitás és a célon kívüli toxicitás alacsony kockázatát, valamint kiváló szelektivitást és jobb biztonsági ráhagyást mutatott ki.

• Ígéretes gyógyszerelérhetőség és kiváló ADME/PK profilin vitroÉsin vivoalul mérvein vivoClearance és magasabb orális biohasznosulás minden preklinikai fajnál.

A preklinikai vizsgálatok robusztusságot mutatnakin vivoA hatékonyság egérmodellekben és a hosszú távú tumorimmunitás indukálása CT26 újrahívásos kísérletekkel igazolt. Ezenkívül lehetőség volt a kezelési lehetőségek széles skálájával való kombinációra, beleértve az immunkontroll-gátlókat, a kemoterápiát és más célzott szereket.

A PCC-jelölés mérföldkövének elérése mellett az Insilico K+F csapata a közelmúltban publikálta az azonos sorozatú CBLB-inhibitor fejlesztési folyamatát a Journal of Medicinal Chemistry lektorált cikkében „Új, erős és orálisan elérhető CBLB-inhibitorok felfedezése és biológiai értékelése” címmel, amely bemutatja, hogyan feltárása, szisztematikus optimalizálása a potencia, szelektivitás stb. A farmakokinetikai profilok a szerkezet alapú mesterséges intelligencia generálási eredményekkel kombinálva útitervet nyújthatnak a CBLB-gátlók további optimalizálásához.

2024 márciusában az Insilico a Nature Biotechnology-ban közzétette a rentosertib program útját az indulástól az 1. fázisú klinikai vizsgálatokig, valamint a kísérleti adatok egy részét. 2024 decemberében az Insilico közzétette a mesterséges intelligencia által támogatott preklinikai kutatási utat és részleges kísérleti adatokat a bélrendszerben korlátozott PHD1/2 gátló ISM5411-ről a Nature Biotechnology-ban. 2025 januárjában az Insilico partnereivel, köztük a Torontói Egyetemmel közösen publikált egy kutatást a Nature Biotechnology folyóiratban, amelyben a generatív mesterséges intelligencia kutatását vizsgálja kvantum-klasszikus hibrid modell segítségével új KRAS-inhibitorok kifejlesztésére. 2025 májusában az Insilico közös kutatást tett közzé a pánkoronavírus-gátlók mesterséges intelligencia által támogatott fejlesztéséről a Nature Communications területén. Ugyanebben a hónapban az Insilico egy másik Nature Communications-cikket is közzétett a következő generációs ENPP1-inhibitorok mesterséges intelligencia által támogatott fejlesztéséről a veleszületett immunrendszer modulálására.

Nevezetesen, az Insilico júniusi, a Nature Medicine-ben megjelent publikációja jelentette a világ első klinikai bizonyítékát a mesterséges intelligencia gyógyszereinek felfedezésére a Rentosertib (ISM001-055) sikerén keresztül, amely a potenciális első gyógyszerjelölt az MI segítségével felfedezett új célponttal és innovatív szerkezettel.

A mesterséges intelligencia és az automatizálási technológiák, valamint a kiterjedt házon belüli gyógyszerkutatási képességek integrálásával az Insilico innovatív gyógyszermegoldásokat kínál kielégítetlen szükségletekre, ideértve a fibrózist, az onkológiát, az immunológiát, a fájdalmat, valamint az elhízást és az anyagcserezavarokat, 2021-ig 23 preklinikai jelöltet jelölve, amelyek közül 10 molekula kapott IND-engedélyt.

Források: