L'intelligenza artificiale generativa aiuta a scoprire la nuova struttura di ISM3830

L'intelligenza artificiale generativa aiuta a scoprire la nuova struttura di ISM3830

Il linfoma-b della linea B Casitas (CBLB) è una proteina ubiquitina ligasi E3 che agisce come punto di controllo intracellulare e controlla il regolatore negativo dell'attivazione delle cellule T e delle cellule natural killer (NK).

Secondo studi precedenti, il CBLB è altamente espresso in molti sottogruppi del sistema immunitario di vari tumori, indicando il suo grande potenziale come bersaglio terapeutico per l’immunoterapia del cancro, in particolare nel cancro avanzato del colon-retto, nel cancro alla prostata, nel carcinoma renale, nel melanoma, ecc.

Insilico Medicine (“Insilico”), una società di scoperta farmaceutica generativa basata sull'intelligenza artificiale in fase clinica, ha annunciato oggi la nomina di ISM3830, un inibitore CBLB potenzialmente primo della classe, disponibile per via orale, altamente selettivo con una nuova impalcatura basata sull'intelligenza artificiale, come candidato preclinico contro molteplici tumori avanzati.

“Con ripetute prove nel mondo reale, inclusa la nomina di candidati preclinici e risultati clinici positivi, siamo ancora più fiduciosi che l’intelligenza artificiale generativa abbia il potenziale per accelerare lo sviluppo di farmaci e consentire una vera innovazione terapeutica”, ha affermato Feng Ren, Ph.D., Co-CEO e CSO di Insilico Medicine.

Altrettanto importante, il meccanismo d’azione fondamentale dell’inibizione del CBLB supporta indicazioni con bassa risposta o resistenza agli attuali inibitori del checkpoint immunitario: un’area di significativa esigenza insoddisfatta che miriamo ad affrontare con la potenza combinata della velocità dell’IA e dell’intelligenza umana”.

Feng Ren, Ph.D., Co-CEO e CSO, Insilico Medicine

Vale la pena notare che la nuova impalcatura di ISM3830 con un indice di somiglianza con la molecola attualmente disponibile di 0,42 è stata scoperta utilizzando Chemistry42 e il suo modulo predittivo ADMET. Utilizzando una strategia basata sulla struttura basata sulle strutture cocristalline attualmente disponibili, nuovi composti candidati sono stati generati da più di 40 modelli di intelligenza artificiale generativa integrati in Chemistry42, valutati utilizzando il modulo predittore ADMET e ulteriormente ottimizzati in esperimenti di generazione ripetuta guidati da canali di ricompensa integrati. Successivamente, la sintesi e test biologici completi hanno finalmente rivelato che ISM3830 è un promettente farmaco candidato, i cui vantaggi specifici sono elencati di seguito:

• Alimentato dalla piattaforma di intelligenza artificiale generativa proprietaria di Insilico, il farmaco candidato supera gli attuali colli di bottiglia metabolici e di assorbimento delle terapie inibitorie del CBLB.

• Lo screening preclinico di sicurezza ha dimostrato un basso rischio di ipotensione, tossicità gastrointestinale e tossicità fuori bersaglio nello studio DRF, nonché un'eccellente selettività e un margine di sicurezza migliorato.

• Promettente disponibilità del farmaco ed eccellente profilo ADME/PKin vitroEin vivomisurato in bassoin vivoClearance e maggiore biodisponibilità orale in tutte le specie precliniche.

Gli studi preclinici suggeriscono robustezzain vivoEfficacia nei modelli murini e induzione dell'immunità tumorale a lungo termine confermata da esperimenti di rechallenge CT26. Inoltre, esisteva la possibilità di una combinazione con un’ampia gamma di opzioni terapeutiche, tra cui gli inibitori dei checkpoint immunitari, la chemioterapia e altri agenti mirati.

Oltre al raggiungimento della pietra miliare della nomination PCC, il team di ricerca e sviluppo di Insilico ha recentemente pubblicato il processo di sviluppo di un inibitore CBLB della stessa serie in un articolo sottoposto a revisione paritaria sul Journal of Medicinal Chemistry intitolato "Discovery and Biological Evaluation of Novel, Potent, and Orally Available CBLB Inhibitors", dimostrando come l'analisi della struttura dei cocristalli, l'esplorazione iterativa della relazione struttura-attività (SAR), l'ottimizzazione sistematica della potenza, della selettività, ecc. I profili farmacocinetici, combinati con i risultati della generazione di intelligenza artificiale basata sulla struttura, potrebbero fornire una tabella di marcia per un’ulteriore ottimizzazione degli inibitori CBLB.

Nel marzo 2024, Insilico ha pubblicato su Nature Biotechnology il percorso del programma rentosertib dal lancio agli studi clinici di Fase 1, insieme a una parte dei dati sperimentali. Nel dicembre 2024, Insilico ha pubblicato il percorso di ricerca preclinica assistita dall'intelligenza artificiale e dati sperimentali parziali per l'inibitore PHD1/2 con limitazione intestinale ISM5411 in Nature Biotechnology. Nel gennaio 2025, Insilico, insieme a partner tra cui l’Università di Toronto, ha pubblicato una ricerca su Nature Biotechnology esplorando l’intelligenza artificiale generativa utilizzando un modello ibrido quantistico-classico per sviluppare nuovi inibitori KRAS. Nel maggio 2025, Insilico ha pubblicato una ricerca collaborativa sullo sviluppo assistito dall’intelligenza artificiale di inibitori del pan-coronavirus su Nature Communications. Nello stesso mese, Insilico ha pubblicato un altro articolo su Nature Communications sullo sviluppo assistito dall’intelligenza artificiale di inibitori ENPP1 di prossima generazione per modulare il sistema immunitario innato.

In particolare, la pubblicazione di giugno di Insilico su Nature Medicine ha segnato la prima prova di concetto clinica al mondo per la scoperta di farmaci basati sull'intelligenza artificiale attraverso il successo di Rentosertib (ISM001-055), il potenziale candidato farmaco primo della classe con un nuovo bersaglio e una struttura innovativa scoperto utilizzando l'intelligenza artificiale.

Integrando tecnologie di intelligenza artificiale e automazione e ampie capacità interne di scoperta di farmaci, Insilico offre soluzioni farmacologiche innovative per esigenze non soddisfatte, tra cui fibrosi, oncologia, immunologia, dolore, obesità e disturbi metabolici, nominando 23 candidati preclinici a partire dal 2021, di cui 10 molecole hanno ricevuto l'approvazione IND.

Fonti: