Generatyvusis AI padeda atrasti naują ISM3830 sistemą

Generatyvusis AI padeda atrasti naują ISM3830 sistemą

Casitas B linijos limfoma-b (CBLB) yra E3 ubikvitino baltymo ligazė, kuri veikia kaip tarpląstelinis kontrolinis taškas ir valdo neigiamą T ląstelių ir natūralių žudikų (NK) ląstelių aktyvacijos reguliatorių.

Remiantis ankstesniais tyrimais, CBLB yra labai išreikštas daugelyje imuninės sistemos pogrupių įvairių vėžio formų, o tai rodo didelį jo, kaip vėžio imunoterapijos terapinio taikinio potencialą, ypač pažengusį gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį, prostatos vėžį, inkstų karcinomą, melanomą ir kt.

Insilico Medicine („Insilico“), klinikinės stadijos generatyvaus dirbtinio intelekto vaistų atradimų bendrovė, šiandien paskelbė apie ISM3830, potencialiai pirmojo savo klasėje, per burną prieinamo, labai selektyvaus CBLB inhibitoriaus su dirbtinio intelekto pagrindu sukurtu nauju karkasu, nominaciją kaip ikiklinikinį kandidatą nuo daugelio pažengusių navikų.

„Dėl pasikartojančių realaus pasaulio įrodymų, įskaitant ikiklinikinių kandidatų paskyrimą ir teigiamus klinikinius rezultatus, esame dar labiau įsitikinę, kad generatyvinis AI gali paspartinti vaistų kūrimą ir sudaryti sąlygas tikroms terapinėms naujovėms“, – sakė Feng Ren, Ph.D., „Insilico Medicine“ generalinis direktorius ir CSO.

Lygiai taip pat svarbu, kad pagrindinis CBLB slopinimo mechanizmas palaiko indikacijas, kurių reakcija yra silpna arba atsparumas esamiems imuninės sistemos kontrolės taško inhibitoriams – tai yra reikšmingo nepatenkinto poreikio sritis, kurią siekiame išspręsti kartu su AI greičio ir žmogaus intelekto galia.

Feng Ren, mokslų daktaras, „Insilico Medicine“ generalinis direktorius ir CSO

Verta paminėti, kad naujasis ISM3830 karkasas, kurio panašumo indeksas į šiuo metu turimą molekulę yra 0, 42, buvo aptiktas naudojant Chemistry42 ir jo ADMET prognozavimo modulį. Naudojant struktūra pagrįstą strategiją, pagrįstą šiuo metu turimomis kokristalinėmis struktūromis, nauji junginiai kandidatai buvo sukurti naudojant daugiau nei 40 generatyvinių AI modelių, integruotų į chemiją42, įvertinti naudojant ADMET prognozavimo modulį ir toliau optimizuoti pakartotiniuose kartos eksperimentuose, vadovaujantis integruotais atlygio vamzdynais. Vėliau sintezė ir išsamūs biologinio tyrimo tyrimai galiausiai atskleidė, kad ISM3830 yra perspektyvus kandidatas į vaistą, kurio konkretūs pranašumai išvardyti taip:

• Naudojamas Insilico patentuotos generacinės AI platformos, kandidatas į vaistą įveikia dabartines CBLB slopinančių terapijų metabolines ir absorbcijos kliūtis.

• Ikiklinikinis saugumo patikrinimas parodė mažą hipotenzijos, virškinimo trakto toksiškumo ir pašalinio toksiškumo riziką DRF tyrime, taip pat puikų selektyvumą ir geresnę saugumo ribą.

• Daug žadantis vaistų prieinamumas ir puikus ADME/PK profilisin vitroIrin vivomatuojamas apačiojein vivoVisų ikiklinikinių gyvūnų rūšių klirensas ir didesnis biologinis prieinamumas per burną.

Ikiklinikiniai tyrimai rodo tvirtumąin vivoVeiksmingumas pelių modeliuose ir ilgalaikio naviko imuniteto indukcija patvirtinta CT26 pakartotinio poveikio eksperimentais. Be to, buvo galima derinti su įvairiomis gydymo galimybėmis, įskaitant imuninės kontrolės taško inhibitorius, chemoterapiją ir kitas tikslines priemones.

Be svarbiausio pasiekimo PCC nominacijos, Insilico tyrimų ir plėtros komanda neseniai paskelbė apie tos pačios serijos CBLB inhibitorių kūrimo procesą recenzuojamame straipsnyje Medicinos chemijos žurnale „Naujų, stiprių ir žodžiu prieinamų CBLB inhibitorių atradimas ir biologinis įvertinimas (kooperatyvinės struktūros analizė), rodantis, kaip tyrinėjimas, sistemingas stiprumo, selektyvumo ir tt optimizavimas. Farmakokinetikos profiliai kartu su struktūra pagrįstais AI generavimo rezultatais galėtų būti tolesnio CBLB inhibitorių optimizavimo planas.

2024 m. kovo mėn. „Insilico“ žurnale „Nature Biotechnology“ paskelbė rentosertibo programos kelią nuo paleidimo iki 1 fazės klinikinių tyrimų kartu su dalimi eksperimentinių duomenų. 2024 m. gruodį Insilico paskelbė ikiklinikinių tyrimų kelionę ir dalinius eksperimentinius duomenis apie žarnyno PHD1/2 inhibitorių ISM5411 gamtos biotechnologijoje. 2025 m. sausio mėn. „Insilico“ kartu su partneriais, įskaitant Toronto universitetą, paskelbė „Nature Biotechnology“ mokslinius tyrimus, kuriuose tiriamas generatyvinis AI, naudojant kvantinį klasikinį hibridinį modelį, kad būtų sukurti nauji KRAS inhibitoriai. 2025 m. gegužę „Insilico“ paskelbė bendrus tyrimus, susijusius su AI padedamu pankoronaviruso inhibitorių kūrimu „Nature Communications“. Tą patį mėnesį „Insilico“ paskelbė kitą „Nature Communications“ straipsnį apie AI padedamą naujos kartos ENPP1 inhibitorių kūrimą, skirtą įgimtai imuninei sistemai moduliuoti.

Pažymėtina, kad birželio mėn. Insilico leidinys „Nature Medicine“ pažymėjo pirmąjį pasaulyje klinikinį AI vaistų atradimo koncepcijos įrodymą, nes buvo sėkmingas Rentosertib (ISM001-055), potencialus pirmasis vaistų kandidatas klasėje, turintis naują tikslą ir novatorišką struktūrą, atrastą naudojant AI.

Integruodama dirbtinio intelekto ir automatizavimo technologijas bei plačias vidines vaistų atradimo galimybes, „Insilico“ teikia naujoviškus vaistų sprendimus nepatenkintiems poreikiams, įskaitant fibrozę, onkologiją, imunologiją, skausmą, nutukimą ir medžiagų apykaitos sutrikimus, 2021 m. paskirdama 23 ikiklinikinius kandidatus, iš kurių 10 molekulių gavo IND patvirtinimą.

Šaltiniai: