Generatieve AI helpt bij het ontdekken van het nieuwe raamwerk van ISM3830

Generatieve AI helpt bij het ontdekken van het nieuwe raamwerk van ISM3830

Casitas B-lineage lymfoom-b (CBLB) is een E3-ubiquitine-eiwitligase die fungeert als een intracellulair controlepunt en de negatieve regulator van T-cel- en natural killer (NK)-celactivering beheerst.

Volgens eerdere studies komt CBLB in hoge mate tot expressie in veel subgroepen van het immuunsysteem van verschillende vormen van kanker, wat aangeeft dat het een groot potentieel heeft als therapeutisch doelwit voor kankerimmunotherapie, vooral bij gevorderde colorectale kanker, prostaatkanker, niercarcinoom, melanoom, enz.

Insilico Medicine (“Insilico”), een op generatief AI-gebaseerd geneesmiddelenonderzoeksbedrijf in de klinische fase, heeft vandaag de nominatie aangekondigd van ISM3830, een potentieel eersteklas, oraal verkrijgbare, zeer selectieve CBLB-remmer met een nieuw platform op basis van AI, als preklinische kandidaat tegen meerdere gevorderde tumoren.

“Met herhaald bewijs uit de praktijk, waaronder de nominatie van preklinische kandidaten en positieve klinische resultaten, hebben we er nog meer vertrouwen in dat generatieve AI het potentieel heeft om de ontwikkeling van geneesmiddelen te versnellen en echte therapeutische innovatie mogelijk te maken”, aldus Feng Ren, Ph.D., Co-CEO en CSO van Insilico Medicine.

Even belangrijk is dat het fundamentele werkingsmechanisme van CBLB-remming indicaties ondersteunt met een lage respons of resistentie tegen de huidige immuuncheckpointremmers – een gebied met een aanzienlijke onvervulde behoefte die we willen aanpakken met de gecombineerde kracht van AI-snelheid en menselijke intelligentie.

Feng Ren, Ph.D., co-CEO en CSO, Insilico Medicine

Het is vermeldenswaard dat de nieuwe scaffold van ISM3830 met een gelijkenis-index met het momenteel beschikbare molecuul van 0,42 werd ontdekt met behulp van Chemistry42 en zijn ADMET-voorspellermodule. Met behulp van een op structuur gebaseerde strategie gebaseerd op de momenteel beschikbare cokristalstructuren werden nieuwe kandidaatverbindingen gegenereerd door meer dan 40 generatieve AI-modellen geïntegreerd in de chemie, geëvalueerd met behulp van de ADMET-voorspellermodule en verder geoptimaliseerd in herhaalde generatie-experimenten geleid door geïntegreerde beloningspijplijnen. Vervolgens bleek uit synthese en uitgebreide bioassay-testen uiteindelijk dat ISM3830 een veelbelovend kandidaat-geneesmiddel is, waarvan de specifieke voordelen als volgt worden opgesomd:

• Aangedreven door Insilico's gepatenteerde generatieve AI-platform, overwint het kandidaat-geneesmiddel de huidige metabolische en absorptieknelpunten van CBLB-remmende therapieën.

• Preklinische veiligheidsscreening heeft in het DRF-onderzoek een laag risico op hypotensie, gastro-intestinale toxiciteit en off-target toxiciteit aangetoond, evenals een uitstekende selectiviteit en een verbeterde veiligheidsmarge.

• Veelbelovende beschikbaarheid van medicijnen en uitstekend ADME/PK-profielin vitroEnin vivogemeten aan de onderkantin vivoKlaring en hogere orale biologische beschikbaarheid bij alle preklinische diersoorten.

Preklinische studies suggereren robuustheidin vivoWerkzaamheid in muismodellen en inductie van langdurige tumorimmuniteit bevestigd door CT26-heruitdagingsexperimenten. Bovendien bestond er potentieel voor combinatie met een breed scala aan behandelingsopties, waaronder immuuncheckpointremmers, chemotherapie en andere gerichte middelen.

Naast de mijlpaal van de PCC-nominatie heeft het R&D-team van Insilico onlangs het ontwikkelingsproces van een CBLB-remmer uit dezelfde serie gepubliceerd in een collegiaal getoetst artikel in de Journal of Medicinal Chemistry getiteld "Discovery and Biological Evaluation of Novel, Potent, and Orally Available CBLB Inhibitors", waarin wordt aangetoond hoe analyse van de co-kristalstructuur, iteratieve verkenning van de structuur-activiteitsrelatie (SAR), systematische optimalisatie van potentie, selectiviteit, etc. farmacokinetisch is. profielen, gecombineerd met op structuur gebaseerde resultaten voor het genereren van AI, zouden een routekaart kunnen bieden voor verdere optimalisatie van CBLB-remmers.

In maart 2024 publiceerde Insilico in Nature Biotechnology het traject van het rentosertib-programma vanaf de lancering tot klinische fase 1-onderzoeken, samen met een deel van de experimentele gegevens. In december 2024 publiceerde Insilico het door AI ondersteunde preklinische onderzoekstraject en gedeeltelijke experimentele gegevens voor de darmbeperkte PHD1/2-remmer ISM5411 in Nature Biotechnology. In januari 2025 publiceerde Insilico, samen met partners, waaronder de Universiteit van Toronto, onderzoek in Nature Biotechnology waarin generatieve AI werd onderzocht met behulp van een kwantum-klassiek hybride model om nieuwe KRAS-remmers te ontwikkelen. In mei 2025 publiceerde Insilico in Nature Communications gezamenlijk onderzoek naar AI-ondersteunde ontwikkeling van pan-coronavirusremmers. In dezelfde maand publiceerde Insilico nog een Nature Communications-artikel over AI-ondersteunde ontwikkeling van de volgende generatie ENPP1-remmers om het aangeboren immuunsysteem te moduleren.

Met name de publicatie van Insilico in Nature Medicine uit juni markeerde 's werelds eerste klinische proof-of-concept voor de ontdekking van geneesmiddelen op basis van AI dankzij het succes van Rentosertib (ISM001-055), het potentiële kandidaat-geneesmiddel in zijn klasse met een nieuw doelwit en een innovatieve structuur ontdekt met behulp van AI.

Door AI- en automatiseringstechnologieën en uitgebreide interne mogelijkheden voor het ontdekken van geneesmiddelen te integreren, levert Insilico innovatieve geneesmiddeloplossingen voor onvervulde behoeften, waaronder fibrose, oncologie, immunologie, pijn, obesitas en metabole stoornissen, waarbij vanaf 2021 23 preklinische kandidaten worden genomineerd, waarvan 10 moleculen IND-goedkeuring hebben gekregen.

Bronnen: