Generativ AI hjelper deg med å oppdage ISM3830s nye rammeverk

Generativ AI hjelper deg med å oppdage ISM3830s nye rammeverk

Casitas B-lineage lymfom-b (CBLB) er en E3 ubiquitin-proteinligase som fungerer som et intracellulært sjekkpunkt og mestrer den negative regulatoren av aktivering av T-celler og naturlige drepeceller (NK).

I følge tidligere studier er CBLB sterkt uttrykt i mange immunsystemundergrupper av ulike kreftformer, noe som indikerer dets store potensial som et terapeutisk mål for kreftimmunterapi, spesielt ved avansert kolorektal kreft, prostatakreft, nyrekarsinom, melanom, etc.

Insilico Medicine ("Insilico"), et generativt AI-basert legemiddeloppdagelsesselskap i klinisk stadium, kunngjorde i dag nominasjonen av ISM3830, en potensielt førsteklasses, oralt tilgjengelig, svært selektiv CBLB-hemmer med AI-drevet ny stillas, som en preklinisk kandidat mot flere avanserte svulster.

"Med gjentatte bevis fra den virkelige verden, inkludert nominasjon av prekliniske kandidater og positive kliniske resultater, er vi enda mer sikre på at generativ AI har potensialet til å akselerere utviklingen av legemidler og muliggjøre ekte terapeutisk innovasjon," sa Feng Ren, Ph.D., Co-CEO og CSO i Insilico Medicine.

Like viktig, CBLB-hemmingens grunnleggende virkningsmekanisme støtter indikasjoner med lav respons eller motstand mot gjeldende immunkontrollpunkthemmere - et område med betydelig udekket behov som vi tar sikte på å løse med den kombinerte kraften til AI-hastighet og menneskelig intelligens."

Feng Ren, Ph.D., co-CEO og CSO, Insilico Medicine

Det er verdt å merke seg at det nye stillaset til ISM3830 med en likhetsindeks til det for øyeblikket tilgjengelige molekylet på 0,42 ble oppdaget ved bruk av Chemistry42 og dens ADMET-prediktormodul. Ved å bruke en strukturbasert strategi basert på for tiden tilgjengelige kokrystallstrukturer, ble nye kandidatforbindelser generert av mer enn 40 generative AI-modeller integrert i Chemistry42, evaluert ved hjelp av ADMET-prediktormodulen, og videre optimalisert i gjentatte generasjonseksperimenter guidet av integrerte belønningsrørledninger. Deretter avslørte syntese og omfattende bioassay-testing endelig at ISM3830 er en lovende medikamentkandidat, hvis spesifikke fordeler er oppført som følger:

• Drevet av Insilicos proprietære generative AI-plattform, overvinner medikamentkandidaten de nåværende metabolske og absorpsjonsflaskehalsene til CBLB-hemmende terapier.

• Preklinisk sikkerhetsscreening viste lav risiko for hypotensjon, gastrointestinal toksisitet og off-target toksisitet i DRF-studien, samt utmerket selektivitet og en forbedret sikkerhetsmargin.

• Lovende medikamenttilgjengelighet og utmerket ADME/PK-profilin vitroOgin vivomålt nederstin vivoClearance og høyere oral biotilgjengelighet hos alle prekliniske arter.

Prekliniske studier tyder på robusthetin vivoEffektivitet i musemodeller og induksjon av langsiktig tumorimmunitet bekreftet av CT26 gjenutfordringsforsøk. I tillegg var det potensiale for kombinasjon med et bredt spekter av behandlingsalternativer, inkludert immunkontrollpunkthemmere, kjemoterapi og andre målrettede midler.

I tillegg til milepælsoppnåelsen til PCC-nominasjonen, publiserte Insilicos FoU-team nylig utviklingsprosessen av en CBLB-hemmer av samme serie i en fagfellevurdert artikkel i Journal of Medicinal Chemistry med tittelen "Discovery and Biological Evaluation of Novel, Potent, and Orally Available CBLB-inhibitors demonstrating how coactivity-inhibitors", (SAR) utforskning, systematisk optimalisering av styrke, selektivitet, etc. Farmakokinetiske profiler, kombinert med strukturbaserte AI-genereringsresultater, kan gi et veikart for ytterligere optimalisering av CBLB-hemmere.

I mars 2024 publiserte Insilico i Nature Biotechnology banen til rentosertib-programmet fra lansering til fase 1 kliniske studier, sammen med en del av de eksperimentelle dataene. I desember 2024 publiserte Insilico den AI-assisterte prekliniske forskningsreisen og delvise eksperimentelle data for den tarmbegrensede PHD1/2-hemmeren ISM5411 i Nature Biotechnology. I januar 2025 publiserte Insilico, sammen med partnere inkludert University of Toronto, forskning i Nature Biotechnology som utforsker generativ AI ved å bruke en kvanteklassisk hybridmodell for å utvikle nye KRAS-hemmere. I mai 2025 publiserte Insilico samarbeidsforskning om AI-assistert utvikling av pan-coronavirus-hemmere i Nature Communications. I samme måned publiserte Insilico en annen Nature Communications-artikkel om AI-assistert utvikling av neste generasjons ENPP1-hemmere for å modulere det medfødte immunsystemet.

Spesielt markerte Insilicos junipublikasjon i Nature Medicine verdens første kliniske proof-of-concept for oppdagelse av AI-medisin gjennom suksessen til Rentosertib (ISM001-055), den potensielle første-i-klassen medikamentkandidat med et nytt mål og innovativ struktur oppdaget ved bruk av AI.

Ved å integrere AI og automatiseringsteknologier og omfattende kapasiteter til å oppdage legemidler, leverer Insilico innovative medikamentløsninger for udekkede behov inkludert fibrose, onkologi, immunologi, smerte og fedme og metabolske lidelser, og nominerer 23 prekliniske kandidater fra og med 2021, hvorav 10 molekyler har mottatt IND-godkjenning.

Kilder: