Generatywna sztuczna inteligencja pomaga odkryć nowatorskie środowisko ISM3830

Generatywna sztuczna inteligencja pomaga odkryć nowatorskie środowisko ISM3830

Chłoniak b linii B Casitas (CBLB) to ligaza białkowa ubikwityny E3, która działa jako wewnątrzkomórkowy punkt kontrolny i kontroluje negatywny regulator aktywacji limfocytów T i komórek NK.

Według wcześniejszych badań CBLB ulega silnej ekspresji w wielu podgrupach układu odpornościowego różnych nowotworów, co wskazuje na jego ogromny potencjał jako celu terapeutycznego w immunoterapii nowotworów, szczególnie w zaawansowanym raku jelita grubego, raku prostaty, raku nerki, czerniaku itp.

Insilico Medicine („Insilico”), firma zajmująca się odkrywaniem leków na etapie generatywnym w oparciu o sztuczną inteligencję, ogłosiła dzisiaj nominację ISM3830, potencjalnie pierwszego w swojej klasie, dostępnego doustnie, wysoce selektywnego inhibitora CBLB z nowatorskim rusztowaniem opartym na sztucznej inteligencji, jako przedkliniczny kandydat przeciwko wielu zaawansowanym nowotworom.

„Dzięki wielokrotnym dowodom ze świata rzeczywistego, w tym nominacji kandydatów przedklinicznych i pozytywnym wynikom klinicznym, jesteśmy jeszcze bardziej pewni, że generatywna sztuczna inteligencja może przyspieszyć opracowywanie leków i umożliwić prawdziwe innowacje terapeutyczne” – powiedział dr Feng Ren, współdyrektor generalny i CSO Insilico Medicine.

Co równie ważne, podstawowy mechanizm działania hamowania CBLB wspiera wskazania o niskiej odpowiedzi lub oporności na obecne inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego – jest to obszar znaczących niezaspokojonych potrzeb, którym staramy się sprostać dzięki połączonej sile szybkości sztucznej inteligencji i ludzkiej inteligencji”.

Feng Ren, doktor, współdyrektor generalny i CSO, Insilico Medicine

Warto zauważyć, że nowe rusztowanie ISM3830 o wskaźniku podobieństwa do obecnie dostępnej cząsteczki wynoszącym 0,42 zostało odkryte przy użyciu Chemistry42 i jego modułu predykcyjnego ADMET. Wykorzystując strategię opartą na strukturze w oparciu o obecnie dostępne struktury kokryształów, wygenerowano nowe związki kandydujące za pomocą ponad 40 generatywnych modeli sztucznej inteligencji zintegrowanych z programem Chemistry42, ocenianych przy użyciu modułu predykcyjnego ADMET i dalej optymalizowanych w eksperymentach powtarzanej generacji kierowanych przez zintegrowane potoki nagrody. Następnie synteza i kompleksowe testy biologiczne ostatecznie ujawniły, że ISM3830 jest obiecującym kandydatem na lek, którego konkretne zalety wymieniono poniżej:

• Oparty na autorskiej platformie generatywnej sztucznej inteligencji firmy Insilico, kandydat na lek pokonuje obecne wąskie gardła w zakresie metabolizmu i wchłaniania występujące w terapiach hamujących CBLB.

• Przedkliniczne badania przesiewowe bezpieczeństwa wykazały w badaniu DRF niskie ryzyko niedociśnienia, toksyczności żołądkowo-jelitowej i toksyczności pozacelowej, a także doskonałą selektywność i zwiększony margines bezpieczeństwa.

• Obiecująca dostępność leku i doskonały profil ADME/PKin vitroIna żywomierzona na dolena żywoKlirens i wyższa biodostępność po podaniu doustnym u wszystkich gatunków przedklinicznych.

Badania przedkliniczne sugerują odpornośćna żywoSkuteczność w modelach mysich i indukcja długoterminowej odporności nowotworu potwierdzona w eksperymentach z ponownym prowokowaniem CT26. Ponadto istniała możliwość połączenia z szeroką gamą opcji leczenia, w tym inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego, chemioterapią i innymi lekami celowanymi.

Oprócz przełomowego osiągnięcia w postaci nominacji PCC zespół badawczo-rozwojowy firmy Insilico opublikował niedawno proces opracowywania inhibitora CBLB z tej samej serii w recenzowanym artykule w czasopiśmie Journal of Medicinal Chemistry zatytułowanym „Discovery and Biological Evaluation of Novel, Potent, and Orally Available CBLB Inhibitors”, demonstrując, w jaki sposób analiza struktury kokryształu, iteracyjne badanie zależności struktura-aktywność (SAR), systematyczna optymalizacja siły działania, selektywności itp. Profile farmakokinetyczne w połączeniu z wynikami generowania sztucznej inteligencji opartej na strukturze mogą stanowić plan działania dla dalszej optymalizacji inhibitorów CBLB.

W marcu 2024 roku firma Insilico opublikowała w Nature Biotechnology ścieżkę programu rentosertib od uruchomienia do badań klinicznych I fazy wraz z częścią danych eksperymentalnych. W grudniu 2024 r. firma Insilico opublikowała w Nature Biotechnology badania przedkliniczne wspomagane sztuczną inteligencją oraz częściowe dane eksperymentalne dotyczące inhibitora PHD1/2 ISM5411 o ograniczonym dostępie do jelit. W styczniu 2025 r. firma Insilico wraz z partnerami, w tym Uniwersytetem w Toronto, opublikowała w czasopiśmie Nature Biotechnology badania dotyczące generatywnej sztucznej inteligencji z wykorzystaniem kwantowo-klasycznego modelu hybrydowego do opracowania nowych inhibitorów KRAS. W maju 2025 r. firma Insilico opublikowała w Nature Communications wspólne badania na temat wspomaganego przez sztuczną inteligencję rozwoju inhibitorów pankoronawirusa. W tym samym miesiącu Insilico opublikowało kolejny artykuł w Nature Communications na temat wspomaganego przez sztuczną inteligencję rozwoju inhibitorów ENPP1 nowej generacji w celu modulowania wrodzonego układu odpornościowego.

Warto zauważyć, że czerwcowa publikacja firmy Insilico w czasopiśmie Nature Medicine stanowiła pierwszy na świecie kliniczny dowód koncepcji odkrywania leków opartych na sztucznej inteligencji dzięki sukcesowi Rentosertibu (ISM001-055), potencjalnego, pierwszego w swojej klasie kandydata na lek z nowym celem i innowacyjną strukturą odkrytą przy użyciu sztucznej inteligencji.

Integrując sztuczną inteligencję i technologie automatyzacji oraz szerokie wewnętrzne możliwości odkrywania leków, Insilico dostarcza innowacyjne rozwiązania w zakresie leków na niezaspokojone potrzeby, w tym na zwłóknienie, onkologię, immunologię, ból, otyłość i zaburzenia metaboliczne, nominując 23 kandydatów przedklinicznych na 2021 r., z czego 10 cząsteczek uzyskało aprobatę IND.

Źródła: