IA generativa ajuda a descobrir a nova estrutura do ISM3830

IA generativa ajuda a descobrir a nova estrutura do ISM3830

O linfoma-b da linhagem Casitas B (CBLB) é uma ubiquitina-proteína ligase E3 que atua como um ponto de verificação intracelular e domina o regulador negativo da ativação das células T e das células natural killer (NK).

De acordo com estudos anteriores, o CBLB é altamente expresso em muitos subgrupos do sistema imunológico de vários tipos de câncer, indicando seu grande potencial como alvo terapêutico para imunoterapia contra o câncer, especialmente no câncer colorretal avançado, câncer de próstata, carcinoma renal, melanoma, etc.

A Insilico Medicine (“Insilico”), uma empresa de descoberta de medicamentos generativos baseados em IA em estágio clínico, anunciou hoje a nomeação do ISM3830, um inibidor de CBLB altamente seletivo, potencialmente primeiro da classe, disponível por via oral, com uma nova estrutura alimentada por IA, como um candidato pré-clínico contra vários tumores avançados.

“Com repetidas evidências do mundo real, incluindo a nomeação de candidatos pré-clínicos e resultados clínicos positivos, estamos ainda mais confiantes de que a IA generativa tem o potencial de acelerar o desenvolvimento de medicamentos e permitir a verdadeira inovação terapêutica”, disse Feng Ren, Ph.D., Co-CEO e CSO da Insilico Medicine.

Igualmente importante, o mecanismo de ação fundamental da inibição do CBLB apoia indicações com baixa resposta ou resistência aos atuais inibidores de checkpoint imunológico – uma área de necessidade significativa não atendida que pretendemos abordar com o poder combinado da velocidade da IA ​​e da inteligência humana”.

Feng Ren, Ph.D., Co-CEO e CSO, Insilico Medicine

Vale a pena notar que o novo andaime do ISM3830 com um índice de similaridade com a molécula atualmente disponível de 0,42 foi descoberto usando Chemistry42 e seu módulo preditor ADMET. Usando uma estratégia baseada em estrutura baseada em estruturas de cocristais atualmente disponíveis, novos compostos candidatos foram gerados por mais de 40 modelos generativos de IA integrados em Química42, avaliados usando o módulo preditor ADMET e otimizados ainda mais em experimentos de geração repetida guiados por pipelines de recompensa integrados. Posteriormente, a síntese e os testes abrangentes de bioensaio finalmente revelaram que o ISM3830 é um candidato a medicamento promissor, cujas vantagens específicas são listadas a seguir:

• Alimentado pela plataforma de IA generativa proprietária da Insilico, o candidato a medicamento supera os atuais gargalos metabólicos e de absorção das terapias inibitórias do CBLB.

• A triagem de segurança pré-clínica demonstrou um baixo risco de hipotensão, toxicidade gastrointestinal e toxicidade fora do alvo no estudo DRF, bem como excelente seletividade e uma margem de segurança melhorada.

• Disponibilidade promissora de medicamentos e excelente perfil ADME/PKin vitroEin vivomedido na parte inferiorin vivoEliminação e maior biodisponibilidade oral em todas as espécies pré-clínicas.

Estudos pré-clínicos sugerem robustezin vivoEficácia em modelos de camundongos e indução de imunidade tumoral de longo prazo confirmada por experimentos de reexposição de CT26. Além disso, havia potencial para combinação com uma ampla gama de opções de tratamento, incluindo inibidores de pontos de controle imunológico, quimioterapia e outros agentes direcionados.

Além do marco histórico da nomeação para PCC, a equipe de P&D da Insilico publicou recentemente o processo de desenvolvimento de um inibidor de CBLB da mesma série em um artigo revisado por pares no Journal of Medicinal Chemistry intitulado "Discovery and Biological Evaluation of Novel, Potent, and Orally Available CBLB Inhibitors", demonstrando como a análise da estrutura do cocristal, a exploração iterativa da relação estrutura-atividade (SAR), a otimização sistemática da potência, seletividade, etc. perfis, combinados com resultados de geração de IA baseados em estrutura, poderiam fornecer um roteiro para otimização adicional de inibidores de CBLB.

Em março de 2024, a Insilico publicou na Nature Biotechnology o caminho do programa rentosertib desde o lançamento até a Fase 1 dos ensaios clínicos, juntamente com uma parte dos dados experimentais. Em dezembro de 2024, a Insilico publicou a jornada de pesquisa pré-clínica assistida por IA e dados experimentais parciais para o inibidor PHD1/2 com restrição intestinal ISM5411 na Nature Biotechnology. Em janeiro de 2025, a Insilico, juntamente com parceiros como a Universidade de Toronto, publicou uma pesquisa na Nature Biotechnology explorando IA generativa usando um modelo híbrido quântico-clássico para desenvolver novos inibidores de KRAS. Em maio de 2025, a Insilico publicou uma pesquisa colaborativa sobre o desenvolvimento assistido por IA de inibidores de pan-coronavírus na Nature Communications. No mesmo mês, a Insilico publicou outro artigo da Nature Communications sobre o desenvolvimento assistido por IA de inibidores de ENPP1 de próxima geração para modular o sistema imunológico inato.

Notavelmente, a publicação de junho da Insilico na Nature Medicine marcou a primeira prova de conceito clínica do mundo para a descoberta de medicamentos de IA através do sucesso do Rentosertib (ISM001-055), o potencial candidato a medicamento de primeira classe com um novo alvo e estrutura inovadora descoberta usando IA.

Ao integrar tecnologias de IA e automação e amplas capacidades internas de descoberta de medicamentos, a Insilico oferece soluções inovadoras de medicamentos para necessidades não atendidas, incluindo fibrose, oncologia, imunologia, dor e obesidade e distúrbios metabólicos, nomeando 23 candidatos pré-clínicos em 2021, dos quais 10 moléculas receberam aprovação do IND.

Fontes: