AI generativ ajută la descoperirea cadrului nou al ISM3830

AI generativ ajută la descoperirea cadrului nou al ISM3830

Casitas B-lineage Limfom-b (CBLB) este o ubiquitin-protein ligază E3 care acționează ca un punct de control intracelular și stăpânește regulatorul negativ al activării celulelor T și a celulelor natural killer (NK).

Conform studiilor anterioare, CBLB este foarte exprimat în multe subgrupe ale sistemului imunitar ale diferitelor tipuri de cancer, indicând potențialul său mare ca țintă terapeutică pentru imunoterapia cancerului, în special în cancerul colorectal avansat, cancerul de prostată, carcinomul renal, melanomul etc.

Insilico Medicine („Insilico”), o companie de descoperire de medicamente bazată pe inteligență artificială generativă în stadiu clinic, a anunțat astăzi nominalizarea ISM3830, un inhibitor CBLB cu potențial primul din clasă, disponibil pe cale orală, foarte selectiv, cu schelă nouă alimentată de IA, ca candidat preclinic împotriva tumorilor avansate multiple.

„Cu dovezi repetate din lumea reală, inclusiv nominalizarea candidaților preclinici și rezultate clinice pozitive, suntem și mai încrezători că IA generativă are potențialul de a accelera dezvoltarea medicamentelor și de a permite o adevărată inovație terapeutică”, a spus Feng Ren, Ph.D., Co-CEO și CSO al Insilico Medicine.

La fel de important, mecanismul fundamental de acțiune al inhibiției CBLB susține indicații cu răspuns scăzut sau rezistență la inhibitorii actuali ai punctelor de control imunitar - o zonă de nevoie semnificativă nesatisfăcută pe care ne propunem să o abordăm cu puterea combinată a vitezei AI și a inteligenței umane.”

Feng Ren, Ph.D., Co-CEO și CSO, Insilico Medicine

Este de remarcat faptul că noua schelă ISM3830 cu un indice de similitudine cu molecula disponibilă în prezent de 0,42 a fost descoperită folosind Chemistry42 și modulul său de predicție ADMET. Folosind o strategie bazată pe structură bazată pe structurile cocristale disponibile în prezent, noi compuși candidati au fost generați de mai mult de 40 de modele AI generative integrate în Chemistry42, evaluați folosind modulul predictor ADMET și optimizați în continuare în experimente cu generații repetate ghidate de conducte de recompense integrate. Ulterior, sinteza și testarea cuprinzătoare a biotestelor au dezvăluit în cele din urmă că ISM3830 este un candidat promițător la medicament, ale cărui avantaje specifice sunt enumerate după cum urmează:

• Alimentat de platforma AI generativă proprie a Insilico, medicamentul candidat depășește blocajele metabolice și de absorbție actuale ale terapiilor inhibitoare CBLB.

• Screening-ul preclinic de siguranță a demonstrat un risc scăzut de hipotensiune arterială, toxicitate gastrointestinală și toxicitate nețintă în studiul DRF, precum și o selectivitate excelentă și o marjă de siguranță îmbunătățită.

• Disponibilitate promițătoare a medicamentelor și profil ADME/PK excelentin vitroŞiin vivomăsurată în partea de josin vivoClearance și biodisponibilitate orală mai mare la toate speciile preclinice.

Studiile preclinice sugerează robustețein vivoEficacitatea în modelele de șoarece și inducerea imunității tumorale pe termen lung confirmate de experimentele de reprovocare CT26. În plus, a existat potențialul de combinare cu o gamă largă de opțiuni de tratament, inclusiv inhibitori ai punctelor de control imun, chimioterapie și alți agenți vizați.

În plus față de atingerea de hotar a nominalizării PCC, echipa de cercetare și dezvoltare a Insilico a publicat recent procesul de dezvoltare a unui inhibitor CBLB din aceeași serie într-un articol revizuit de colegi în Journal of Medicinal Chemistry intitulat „Descoperirea și evaluarea biologică a inhibitorilor CBLB noi, potenți și disponibili oral”, demonstrând modul în care structura cocterativă, explorarea cocterației, structura cocterativă, explorarea relațiilor (AR) optimizarea sistematică a potenței, selectivității etc. Profilurile farmacocinetice, combinate cu rezultatele de generare a IA bazate pe structură, ar putea oferi o foaie de parcurs pentru optimizarea ulterioară a inhibitorilor CBLB.

În martie 2024, Insilico a publicat în Nature Biotechnology calea programului rentosertib de la lansare până la studiile clinice de fază 1, împreună cu o parte din datele experimentale. În decembrie 2024, Insilico a publicat călătoria de cercetare preclinică asistată de IA și date experimentale parțiale pentru inhibitorul PHD1/2 cu restricție intestinală ISM5411 în Nature Biotechnology. În ianuarie 2025, Insilico, împreună cu parteneri, inclusiv Universitatea din Toronto, au publicat cercetări în Nature Biotechnology care explorează AI generativă folosind un model hibrid cuantic-clasic pentru a dezvolta noi inhibitori KRAS. În mai 2025, Insilico a publicat cercetări în colaborare privind dezvoltarea asistată de IA a inhibitorilor pan-coronavirusului în Nature Communications. În aceeași lună, Insilico a publicat un alt articol Nature Communications despre dezvoltarea asistată de IA a inhibitorilor ENPP1 de generație următoare pentru a modula sistemul imunitar înnăscut.

În special, publicația Insilico din iunie în Nature Medicine a marcat prima dovadă clinică de concept din lume pentru descoperirea de medicamente AI prin succesul Rentosertib (ISM001-055), potențialul candidat la medicament de primă clasă, cu o țintă nouă și o structură inovatoare descoperită folosind AI.

Prin integrarea tehnologiilor AI și de automatizare și a capacităților interne extinse de descoperire a medicamentelor, Insilico oferă soluții inovatoare de medicamente pentru nevoi nesatisfăcute, inclusiv fibroză, oncologie, imunologie, durere și obezitate și tulburări metabolice, nominalând 23 de candidați preclinici începând cu 2021, dintre care 10 molecule au primit aprobarea IND.

Surse: