Generatívna AI pomáha objaviť nový rámec ISM3830

Generatívna AI pomáha objaviť nový rámec ISM3830

Casitas B-línia lymfómu-b (CBLB) je E3 ubikvitín-proteín ligáza, ktorá pôsobí ako intracelulárny kontrolný bod a ovláda negatívny regulátor aktivácie T buniek a prirodzených zabíjačov (NK).

Podľa predchádzajúcich štúdií je CBLB vysoko exprimovaný v mnohých podskupinách imunitného systému rôznych druhov rakoviny, čo naznačuje jeho veľký potenciál ako terapeutického cieľa pre imunoterapiu rakoviny, najmä pri pokročilom kolorektálnom karcinóme, rakovine prostaty, obličkovom karcinóme, melanóme atď.

Insilico Medicine ("Insilico"), spoločnosť zaoberajúca sa generatívnym objavovaním liekov na báze AI v klinickom štádiu, dnes oznámila nomináciu ISM3830, potenciálne prvého vo svojej triede, orálne dostupného, ​​vysoko selektívneho inhibítora CBLB s novým skeletom poháňaným AI, ako predklinického kandidáta proti viacerým pokročilým nádorom.

„Vďaka opakovaným dôkazom z reálneho sveta, vrátane nominácie predklinických kandidátov a pozitívnych klinických výsledkov, sme si ešte viac istí, že generatívna AI má potenciál urýchliť vývoj liekov a umožniť skutočnú terapeutickú inováciu,“ povedal Feng Ren, Ph.D., Co-CEO a CSO of Insilico Medicine.

Rovnako dôležité je, že základný mechanizmus účinku inhibície CBLB podporuje indikácie s nízkou odozvou alebo rezistenciou na súčasné inhibítory imunitných kontrolných bodov – oblasť významnej neuspokojenej potreby, ktorú sa snažíme riešiť kombinovanou silou rýchlosti AI a ľudskej inteligencie.

Feng Ren, Ph.D., Co-CEO a CSO, Insilico Medicine

Stojí za zmienku, že nový skelet ISM3830 s indexom podobnosti s aktuálne dostupnou molekulou 0,42 bol objavený pomocou Chemistry42 a jeho prediktorového modulu ADMET. Pomocou stratégie založenej na štruktúre založenej na aktuálne dostupných kokryštálových štruktúrach boli nové kandidátske zlúčeniny generované viac ako 40 generatívnymi modelmi AI integrovanými do Chemistry42, hodnotené pomocou prediktorového modulu ADMET a ďalej optimalizované v experimentoch s opakovaným generovaním riadených integrovanými kanálmi odmeňovania. Následne syntéza a komplexné testovanie biologických testov nakoniec odhalili, že ISM3830 je sľubným kandidátom na liečivo, ktorého špecifické výhody sú uvedené takto:

• Poháňaný patentovanou generatívnou AI platformou Insilico, kandidát na liek prekonáva súčasné metabolické a absorpčné prekážky inhibičných terapií CBLB.

• Predklinický skríning bezpečnosti preukázal nízke riziko hypotenzie, gastrointestinálnej toxicity a mimocieľovej toxicity v štúdii DRF, ako aj vynikajúcu selektivitu a zlepšené bezpečnostné rozpätie.

• Sľubná dostupnosť lieku a výborný ADME/PK profilin vitroAin vivomerané na dnein vivoKlírens a vyššia perorálna biologická dostupnosť u všetkých predklinických druhov.

Predklinické štúdie naznačujú robustnosťin vivoÚčinnosť na myšacích modeloch a indukcia dlhodobej nádorovej imunity potvrdená experimentmi s opätovným nasadením CT26. Okrem toho existoval potenciál pre kombináciu so širokou škálou možností liečby, vrátane inhibítorov imunitných kontrolných bodov, chemoterapie a iných cielených látok.

Okrem míľnikového dosiahnutia nominácie PCC výskumný a vývojový tím spoločnosti Insilico nedávno publikoval proces vývoja inhibítora CBLB rovnakej série v recenzovanom článku v časopise Journal of Medicinal Chemistry s názvom „Objavenie a biologické hodnotenie nových, účinných a orálne dostupných inhibítorov CBLB“, ktorý demonštruje, ako systematická optimalizácia vzťahu medzi aktivitou a kryštálmi (kokryštálna štruktúra) medzi aktivitou a štruktúrou kryštálov účinnosť, selektivita atď. Farmakokinetické profily v kombinácii s výsledkami generovania AI založenej na štruktúre by mohli poskytnúť plán ďalšej optimalizácie inhibítorov CBLB.

V marci 2024 Insilico zverejnilo v Nature Biotechnology cestu programu rentosertib od spustenia až po 1. fázu klinických skúšok spolu s časťou experimentálnych údajov. V decembri 2024 spoločnosť Insilico zverejnila predklinickú výskumnú cestu s pomocou AI a čiastočné experimentálne údaje pre intestinálny inhibítor PHD1/2 ISM5411 v Nature Biotechnology. V januári 2025 Insilico spolu s partnermi vrátane University of Toronto publikovali výskum v oblasti Nature Biotechnology skúmajúci generatívnu AI pomocou kvantovo-klasického hybridného modelu na vývoj nových inhibítorov KRAS. V máji 2025 spoločnosť Insilico publikovala spoločný výskum o vývoji inhibítorov pan-koronavírusu s pomocou AI v Nature Communications. V tom istom mesiaci spoločnosť Insilico publikovala ďalší článok Nature Communications o vývoji inhibítorov ENPP1 novej generácie s pomocou AI na moduláciu vrodeného imunitného systému.

Júnová publikácia Insilico v Nature Medicine znamenala prvý klinický dôkaz koncepcie objavovania liekov AI na svete prostredníctvom úspechu Rentosertibu (ISM001-055), potenciálneho kandidáta na liek prvej triedy s novým cieľom a inovatívnou štruktúrou objavenou pomocou AI.

Integráciou AI a automatizačných technológií a rozsiahlych vlastných schopností objavovania liekov Insilico dodáva inovatívne liekové riešenia pre neuspokojené potreby vrátane fibrózy, onkológie, imunológie, bolesti a obezity a metabolických porúch, pričom od roku 2021 nominuje 23 predklinických kandidátov, z ktorých 10 molekúl získalo schválenie IND.

Zdroje: