Generative AI pomaga odkriti novo ogrodje ISM3830

Generative AI pomaga odkriti novo ogrodje ISM3830

Limfom b-linije Casitas B (CBLB) je ubikvitin-proteinska ligaza E3, ki deluje kot znotrajcelična kontrolna točka in obvladuje negativni regulator aktivacije celic T in celic naravnih ubijalk (NK).

Glede na prejšnje študije je CBLB močno izražen v številnih podskupinah imunskega sistema različnih vrst raka, kar kaže na njegov velik potencial kot terapevtska tarča za imunoterapijo raka, zlasti pri napredovalem kolorektalnem raku, raku prostate, ledvičnem karcinomu, melanomu itd.

Insilico Medicine (»Insilico«), generativno podjetje za odkrivanje zdravil na osnovi umetne inteligence, je danes objavilo nominacijo ISM3830, potencialno prvega v razredu, peroralno dostopnega, visoko selektivnega zaviralca CBLB z novim ogrodjem, ki ga poganja umetna inteligenca, kot predkliničnega kandidata proti številnim napredovalim tumorjem.

»S ponavljajočimi se dokazi iz resničnega sveta, vključno z imenovanjem predkliničnih kandidatov in pozitivnimi kliničnimi rezultati, smo še bolj prepričani, da ima generativna umetna inteligenca potencial za pospešitev razvoja zdravil in omogočanje resničnih terapevtskih inovacij,« je dejal Feng Ren, doktorat, soizvršni direktor in CSO Insilico Medicine.

Enako pomembno je, da temeljni mehanizem delovanja inhibicije CBLB podpira indikacije z nizkim odzivom ali odpornostjo na trenutne zaviralce imunskih kontrolnih točk – področje pomembnih neizpolnjenih potreb, ki jih želimo obravnavati s kombinirano močjo hitrosti umetne inteligence in človeške inteligence.«

Feng Ren, dr., soizvršni direktor in CSO, Insilico Medicine

Treba je omeniti, da je bil nov oder ISM3830 z indeksom podobnosti s trenutno razpoložljivo molekulo 0,42 odkrit s pomočjo Chemistry42 in njegovega modula za napovedovanje ADMET. Z uporabo strategije, ki temelji na strukturi in temelji na trenutno razpoložljivih kokristalnih strukturah, so bile nove kandidatne spojine ustvarjene z več kot 40 generativnimi modeli umetne inteligence, integriranimi v Chemistry42, ovrednotenimi z modulom napovedovanja ADMET in dodatno optimiziranimi v ponavljajočih se generacijskih poskusih, ki jih vodijo integrirani cevovodi za nagrajevanje. Kasneje je sinteza in celovito testiranje biološkega testa končno razkrilo, da je ISM3830 obetaven kandidat za zdravilo, katerega posebne prednosti so navedene na naslednji način:

• Kandidat za zdravilo, ki ga poganja lastniška generativna AI platforma podjetja Insilico, premaga trenutna presnovna in absorpcijska ozka grla zaviralnih terapij CBLB.

• Predklinični varnostni pregledi so v študiji DRF pokazali nizko tveganje za hipotenzijo, gastrointestinalno toksičnost in neciljno toksičnost ter odlično selektivnost in izboljšano varnostno mejo.

• Obetavna razpoložljivost zdravil in odličen profil ADME/PKin vitroinin vivomerjeno na dnuin vivoOčistek in večja peroralna biološka uporabnost pri vseh predkliničnih vrstah.

Predklinične študije kažejo na trdnostin vivoUčinkovitost na mišjih modelih in indukcija dolgotrajne imunosti proti tumorju, potrjena s poskusi ponovnega izziva CT26. Poleg tega obstaja možnost kombinacije s širokim naborom možnosti zdravljenja, vključno z zaviralci imunskih kontrolnih točk, kemoterapijo in drugimi ciljnimi zdravili.

Poleg prelomnega dosežka nominacije za PCC je skupina za raziskave in razvoj podjetja Insilico pred kratkim objavila razvojni proces zaviralca CBLB iz iste serije v recenziranem članku v Journal of Medicinal Chemistry z naslovom "Odkritje in biološka ocena novih, močnih in oralno dostopnih zaviralcev CBLB", ki prikazuje, kako analiza kokristalne strukture, ponavljajoče se razmerje med strukturo in aktivnostjo. (SAR), sistematično optimizacijo jakosti, selektivnosti itd. Farmakokinetični profili v kombinaciji z rezultati generiranja umetne inteligence na osnovi strukture bi lahko zagotovili načrt za nadaljnjo optimizacijo zaviralcev CBLB.

Marca 2024 je Insilico v reviji Nature Biotechnology objavil pot programa rentosertib od lansiranja do prve faze kliničnih preskušanj, skupaj z delom eksperimentalnih podatkov. Decembra 2024 je Insilico objavil predklinično raziskovalno pot s pomočjo umetne inteligence in delne eksperimentalne podatke za črevesno omejeni zaviralec PHD1/2 ISM5411 v Nature Biotechnology. Januarja 2025 je Insilico skupaj s partnerji, vključno z Univerzo v Torontu, objavil raziskavo v Nature Biotechnology, ki raziskuje generativno umetno inteligenco z uporabo kvantno-klasičnega hibridnega modela za razvoj novih zaviralcev KRAS. Maja 2025 je Insilico v Nature Communications objavil skupno raziskavo o razvoju zaviralcev pan-koronavirusa s pomočjo umetne inteligence. Istega meseca je Insilico objavil še en članek Nature Communications o razvoju zaviralcev ENPP1 naslednje generacije za modulacijo prirojenega imunskega sistema s pomočjo umetne inteligence.

Zlasti junijska objava podjetja Insilico v Nature Medicine je zaznamovala prvi klinični dokaz koncepta za odkrivanje zdravil z umetno inteligenco na svetu z uspehom Rentosertiba (ISM001-055), potencialnega kandidata za prvo zdravilo v razredu z novim ciljem in inovativno strukturo, odkrito z uporabo umetne inteligence.

Z integracijo tehnologij umetne inteligence in avtomatizacije ter obsežnih lastnih zmogljivosti za odkrivanje zdravil Insilico zagotavlja inovativne rešitve za zdravila za neizpolnjene potrebe, vključno s fibrozo, onkologijo, imunologijo, bolečino in debelostjo ter presnovnimi motnjami, od leta 2021 pa imenuje 23 predkliničnih kandidatov, od katerih je 10 molekul prejelo odobritev IND.

Viri: