Generativ AI hjälper till att upptäcka ISM3830:s nya ramverk

Generativ AI hjälper till att upptäcka ISM3830:s nya ramverk

Casitas B-lineage lymfom-b (CBLB) är ett E3 ubiquitin-proteinligas som fungerar som en intracellulär kontrollpunkt och behärskar den negativa regulatorn av aktivering av T-celler och naturliga mördarceller (NK).

Enligt tidigare studier är CBLB starkt uttryckt i många immunsystems undergrupper av olika cancerformer, vilket indikerar dess stora potential som ett terapeutiskt mål för cancerimmunterapi, särskilt vid avancerad kolorektal cancer, prostatacancer, njurkarcinom, melanom, etc.

Insilico Medicine ("Insilico"), ett generativt AI-baserat läkemedelsupptäcktsföretag i klinisk fas, tillkännagav idag nomineringen av ISM3830, en potentiellt förstklassig, oralt tillgänglig, mycket selektiv CBLB-hämmare med AI-driven ny ställning, som en preklinisk kandidat mot flera avancerade tumörer.

"Med upprepade bevis från verkligheten, inklusive nomineringen av prekliniska kandidater och positiva kliniska resultat, är vi ännu mer övertygade om att generativ AI har potentialen att påskynda läkemedelsutvecklingen och möjliggöra verklig terapeutisk innovation", säger Feng Ren, Ph.D., Co-CEO och CSO för Insilico Medicine.

Lika viktigt är att CBLB-hämningens grundläggande verkningsmekanism stödjer indikationer med låg respons eller resistens mot nuvarande immunkontrollpunktshämmare - ett område med betydande otillfredsställt behov som vi strävar efter att ta itu med med den kombinerade kraften av AI-hastighet och mänsklig intelligens."

Feng Ren, Ph.D., Co-VD och CSO, Insilico Medicine

Det är värt att notera att den nya ställningen av ISM3830 med ett likhetsindex med den för närvarande tillgängliga molekylen på 0,42 upptäcktes med hjälp av Chemistry42 och dess ADMET-prediktormodul. Med hjälp av en strukturbaserad strategi baserad på för närvarande tillgängliga samkristallstrukturer genererades nya kandidatföreningar av mer än 40 generativa AI-modeller integrerade i Chemistry42, utvärderade med ADMET-prediktormodulen och optimerades ytterligare i upprepade generationsexperiment styrda av integrerade belöningspipelines. Därefter avslöjade syntes och omfattande bioanalystestning slutligen att ISM3830 är en lovande läkemedelskandidat, vars specifika fördelar är listade enligt följande:

• Drivs av Insilicos egenutvecklade generativa AI-plattform, övervinner läkemedelskandidaten de nuvarande metaboliska och absorptionsflaskhalsarna för CBLB-hämmande terapier.

• Preklinisk säkerhetsscreening visade en låg risk för hypotoni, gastrointestinal toxicitet och off-target toxicitet i DRF-studien, såväl som utmärkt selektivitet och en förbättrad säkerhetsmarginal.

• Lovande läkemedelstillgänglighet och utmärkt ADME/PK-profilin vitroOchin vivomätt i bottenin vivoClearance och högre oral biotillgänglighet hos alla prekliniska arter.

Prekliniska studier tyder på robusthetin vivoEffektivitet i musmodeller och induktion av långvarig tumörimmunitet bekräftad av CT26-återutmaningsexperiment. Dessutom fanns potential för kombination med ett brett utbud av behandlingsalternativ, inklusive immunkontrollpunktshämmare, kemoterapi och andra riktade medel.

Utöver milstolpen för PCC-nomineringen, publicerade Insilicos FoU-team nyligen utvecklingsprocessen för en CBLB-hämmare av samma serie i en referentgranskad artikel i Journal of Medicinal Chemistry med titeln "Discovery and Biological Evaluation of Novel, Potent, and Orally Available CBLB-inhibitors", som visar hur coactivity-inhibitors strukturerar, (SAR)-utforskning, systematisk optimering av potens, selektivitet, etc. Farmakokinetiska profiler, kombinerat med strukturbaserade AI-genereringsresultat, skulle kunna ge en färdplan för ytterligare optimering av CBLB-hämmare.

I mars 2024 publicerade Insilico i Nature Biotechnology banan för rentosertib-programmet från lansering till fas 1 kliniska prövningar, tillsammans med en del av experimentdata. I december 2024 publicerade Insilico den AI-assisterade prekliniska forskningsresan och partiella experimentella data för den tarmbegränsade PHD1/2-hämmaren ISM5411 i Nature Biotechnology. I januari 2025 publicerade Insilico, tillsammans med partners inklusive University of Toronto, forskning i Nature Biotechnology som utforskade generativ AI med hjälp av en kvantklassisk hybridmodell för att utveckla nya KRAS-hämmare. I maj 2025 publicerade Insilico forskningssamarbete om AI-stödd utveckling av pan-coronavirus-hämmare i Nature Communications. Samma månad publicerade Insilico en annan Nature Communications-artikel om AI-assisterad utveckling av nästa generations ENPP1-hämmare för att modulera det medfödda immunsystemet.

Insilicos junipublikation i Nature Medicine markerade världens första kliniska proof-of-concept för upptäckt av AI-läkemedel genom framgången med Rentosertib (ISM001-055), den potentiella första-i-klassen-läkemedelskandidaten med ett nytt mål och en innovativ struktur upptäckt med AI.

Genom att integrera AI och automationsteknologier och omfattande interna läkemedelsupptäcktsmöjligheter, levererar Insilico innovativa läkemedelslösningar för otillfredsställda behov inklusive fibros, onkologi, immunologi, smärta och fetma och metabola störningar, och nominerar 23 prekliniska kandidater från och med 2021, varav 10 molekyler har fått IND-godkännande.

Källor: