生成式 AI 帮助发现 ISM3830 的新颖框架

生成式 AI 帮助发现 ISM3830 的新颖框架

Casitas B 系淋巴瘤-b (CBLB) 是一种 E3 泛素蛋白连接酶，充当细胞内检查点并掌握 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞激活的负调节因子。

根据既往研究，CBLB在多种癌症的多个免疫系统亚群中高表达，表明其作为癌症免疫治疗靶点的巨大潜力，特别是在晚期结直肠癌、前列腺癌、肾癌、黑色素瘤等中。

Insilico Medicine（“Insilico”）是一家基于人工智能的临床阶段生成药物发现公司，今天宣布提名 ISM3830，这是一种潜在的一流、口服、高选择性 CBLB 抑制剂，具有人工智能驱动的新型支架，作为针对多种晚期肿瘤的临床前候选药物。

Insilico Medicine 联合首席执行官兼 CSO 任锋博士表示：“通过反复的现实世界证据，包括临床前候选药物的提名和积极的临床结果，我们更加相信生成人工智能有潜力加速药物开发并实现真正的治疗创新。”

同样重要的是，CBLB 抑制的基本作用机制支持对当前免疫检查点抑制剂反应低或耐药的适应症——这是一个未满足重大需求的领域，我们的目标是通过人工智能速度和人类智能的综合力量来解决这一问题。”

任峰博士，英科智能联合首席执行官兼首席战略官

值得注意的是，ISM3830 的新型支架与现有分子的相似度指数为 0.42，是使用 Chemistry42 及其 ADMET 预测模块发现的。使用基于当前可用共晶体结构的基于结构的策略，通过集成到 Chemistry42 中的 40 多个生成 AI 模型生成新的候选化合物，使用 ADMET 预测器模块进行评估，并在集成奖励管道引导的重复生成实验中进一步优化。随后，合成和综合生物测定测试最终表明ISM3830是一种有前途的候选药物，其具体优势如下：

• 该候选药物由 Insilico 专有的生成人工智能平台提供支持，克服了目前 CBLB 抑制疗法的代谢和吸收瓶颈。

• 临床前安全筛查表明，DRF研究中低血压、胃肠道毒性和脱靶毒性的风险较低，并且具有出色的选择性和提高的安全裕度。

• 有前景的药物可用性和出色的 ADME/PK 特性体外和体内在底部测量体内所有临床前物种均具有清除率和更高的口服生物利用度。

临床前研究表明稳健性体内CT26 再攻击实验证实了小鼠模型中的功效和长期肿瘤免疫的诱导。此外，还有可能与多种治疗方案相结合，包括免疫检查点抑制剂、化疗和其他靶向药物。

除了获得PCC提名这一里程碑式的成就外，英科智能研发团队近期在《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“Discovery and Biological Review of Novel, Potent, and Orally available CBLB Inhibitors”的同行评审文章，发表了同系列CBLB抑制剂的研发过程，展示了共晶结构分析、迭代构效关系（SAR）探索、系统优化效力、选择性等药代动力学特征与基于结构的 AI 生成结果相结合，可以为 CBLB 抑制剂的进一步优化提供路线图。

2024年3月，Insilico在《Nature Biotechnology》上发表了rentosertib项目从启动到1期临床试验的路径，以及部分实验数据。 2024年12月，Insilico在《Nature Biotechnology》上发表了肠道限制性PHD1/2抑制剂ISM5411的AI辅助临床前研究历程和部分实验数据。 2025 年 1 月，Insilico 与包括多伦多大学在内的合作伙伴在《自然生物技术》杂志上发表了研究成果，探索使用量子经典混合模型开发新型 KRAS 抑制剂的生成式 AI。 2025年5月，Insilico在Nature Communications上发表了人工智能辅助开发泛冠状病毒抑制剂的合作研究。同月，Insilico 在 Nature Communications 上发表了另一篇关于人工智能辅助开发下一代 ENPP1 抑制剂以调节先天免疫系统的文章。

值得注意的是，Insilico 6 月在 Nature Medicine 上发表的文章标志着 Rentosertib (ISM001-055) 的成功，标志着世界上第一个人工智能药物发现的临床概念验证，Rentosertib (ISM001-055) 是潜在的一流候选药物，具有使用人工智能发现的新靶点和创新结构。

通过整合人工智能和自动化技术以及广泛的内部药物发现能力，Insilico为未满足的需求提供创新的药物解决方案，包括纤维化、肿瘤学、免疫学、疼痛、肥胖和代谢紊乱，截至2021年提名了23个临床前候选药物，其中10个分子已获得IND批准。

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