UVA Health-onderzoekers ontwikkelen een nieuw hulpmiddel om genomica- en ziekteonderzoek vooruit te helpen

UVA Health-onderzoekers ontwikkelen een nieuw hulpmiddel om genomica- en ziekteonderzoek vooruit te helpen

UVA Health-onderzoekers hebben een belangrijk nieuw hulpmiddel ontwikkeld om wetenschappers te helpen signalen van ruis te onderscheiden bij het bestuderen van de genetische oorzaken van kanker en andere ziekten. Naast het bevorderen van onderzoek en mogelijk het versnellen van nieuwe behandelingen, zou het nieuwe instrument de diagnose van kanker kunnen helpen verbeteren door het voor artsen gemakkelijker te maken kankercellen op te sporen.

De nieuwe tool, ontwikkeld door Chongzhi Zang, PhD, UVA, en zijn team en medewerkers, is een wiskundig model dat de integriteit van ‘big data’ over de bouwstenen van onze chromosomen, genetisch materiaal genaamd chromatine, zal helpen garanderen. Chromatine – een combinatie van DNA en eiwit – speelt een belangrijke rol bij het controleren van de activiteit van onze genen. Wanneer chromatine fout gaat, kan het een gezonde cel in kanker veranderen of bijdragen aan andere ziekten.

Genetica en genomica eBook

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

Wetenschappers kunnen nu chromatine in individuele cellen bestuderen met behulp van een geavanceerde technologie genaamd single-cell ATAC-seq, maar dit levert een enorme hoeveelheid gegevens op, waaronder veel ruis en vervorming. Zang's nieuwe tool maakt daar een einde aan en redt wetenschappers van valse aanwijzingen en verspilde inspanningen.

In de beste tijden lijkt grootschalig genomisch onderzoek op afzonderlijke cellen op “het zoeken naar een speld in een hooiberg”, zegt Zang. Maar zijn nieuwe hulpmiddel zal het een stuk gemakkelijker maken door veel slecht hooi op te ruimen.

Bij de traditionele manier van data-analyse zie je mogelijk enkele patronen die lijken op echte signalen van een bepaalde chromatinetoestand, maar die vals zijn vanwege de vooringenomenheid van de experimentele technologie zelf. Dergelijke nepsignalen kunnen wetenschappers in verwarring brengen. We hebben een model ontwikkeld om zulke valse signalen beter op te vangen en eruit te filteren, zodat de echte naald die we zoeken makkelijker uit het hooi kan komen.”

Chongzhi Zang, PhD, computationeel bioloog bij het UVA Center for Public Health Genomics en UVA Health Cancer Center

Over de genomics-tool

De nieuwe tool van Zang past een model uit de getaltheorie en cryptologie aan, genaamd 'simplex coding'. Hij en zijn collega's gebruikten dit om DNA-sequenties in wiskundige vormen te coderen en uiteindelijk de complexe genoomsequentie om te zetten in een veel eenvoudiger wiskundige vorm. Vervolgens kunt u verschillende vormen vergelijken om vervormingen en ruis in de reeksgegevens te detecteren die met traditionele benaderingen niet gemakkelijk te vinden zijn.

"De complexiteit van DNA-sequenties neemt exponentieel toe naarmate ze langer worden. Ze zijn moeilijk te modelleren omdat een typische dataset miljoenen sequenties uit duizenden cellen bevat", zegt Shengen Shawn Hu, PhD, onderzoeker in het laboratorium van Zang en hoofdauteur van dit werk. "Maar het simplex-coderingsmodel kan een nauwkeurige schatting geven van sequentievervormingen vanwege zijn prachtige wiskundige eigenschappen."

Uit tests van de tool bleek dat deze aanzienlijk beter was in het analyseren van complexe gegevens van één cel om verschillende celtypen te karakteriseren. Dit is belangrijk voor zowel fundamenteel biologisch onderzoek als de diagnose van ziekten, waarbij artsen kleine aantallen ziektecellen moeten detecteren in veel grotere monsters, variërend van tienduizenden tot miljoenen cellen.

"De vervormingen waren niet gemakkelijk te vinden omdat ze verweven waren met echte signalen en verborgen waren in de grote hoeveelheden gegevens. Het zou niet erg zijn als mensen gewoon de sterkste signalen uit een groot aantal cellen zouden kiezen", zei Zang. die onlangs mede leiding gaf aan verschillende andere eencellige genomica-onderzoeken naar coronaire hartziekte en darmontwikkeling. "Maar als je naar single-cell data kijkt, is er geen laaghangend fruit meer. De signalen zijn altijd zwak op individueel celniveau, en de effecten van ruis en vervorming kunnen catastrofaal zijn. Bias-correctie wordt vaak genegeerd, maar kan cruciaal zijn bij single-cell data-analyse."

Om hun nieuwe tool breed beschikbaar te maken, ontwikkelden de onderzoekers gratis open source software en zetten deze online. De software is te vinden op https://github.com/zang-lab/SELMA en bij https://doi.org/10.5281/zenodo.7048767.

“We hopen dat dit hulpmiddel de biomedische onderzoeksgemeenschap ten goede kan komen bij het bestuderen van de chromatinebiologie en genomica en uiteindelijk het ziekteonderzoek kan ondersteunen”, aldus Zang. “Het is altijd spannend om te zien hoe onze collega’s de tools die we ontwikkelen gebruiken om belangrijke wetenschappelijke ontdekkingen te doen in hun eigen onderzoek.”

Resultaten gepubliceerd

De onderzoekers publiceerden hun resultaten in het tijdschrift Nature Communications. (Het artikel is open access, wat betekent dat het gratis te lezen is.) Het team bestond uit Shengen Shawn Hu, Lin Liu, Qi Li, Wenjing Ma, Michael J. Guertin, Clifford A. Meyer, Ke Deng, Tingting Zhang en Chongzhi Zang.

Zang maakt deel uit van UVA's afdelingen Volksgezondheidswetenschappen, Biochemie en Moleculaire Genetica, en Biomedische Technologie. De afdeling Biomedische Technologie is een samenwerkingsverband van de UVA School of Medicine en School of Engineering.

Het werk werd ondersteund door subsidies van de National Institutes of Health R35GM133712, K22CA204439 en R35GM128635; de National Science Foundation, Grant NSF-796 2048991; het Centrum voor Onderzoekscomputers van de Universiteit van Pittsburgh; UVA Kankercentrum; en het National Cancer Institute van de NIH, Cancer Center Support Grant P30 CA44579.

Bron:

Gezondheidssysteem van de Universiteit van Virginia

Referentie:

Hu, SS, et al. (2022) Intrinsieke bias-schatting voor verbeterde analyse van bulk- en eencellige toegankelijkheidsprofielen voor chromatine met behulp van SELMA. Communicatie over de natuur. doi.org/10.1038/s41467-022-33194-z.

.