UVA Health-forskare utvecklar ett nytt verktyg för att främja genomik och sjukdomsforskning

UVA Health-forskare utvecklar ett nytt verktyg för att främja genomik och sjukdomsforskning

UVA Health-forskare har utvecklat ett viktigt nytt verktyg för att hjälpa forskare att skilja signaler från buller när de studerar de genetiska orsakerna till cancer och andra sjukdomar. Förutom att främja forskning och potentiellt påskynda nya behandlingar, kan det nya verktyget hjälpa till att förbättra cancerdiagnosen genom att göra det lättare för läkare att upptäcka cancerceller.

Det nya verktyget, utvecklat av Chongzhi Zang, PhD, UVA, och hans team och medarbetare, är en matematisk modell som kommer att bidra till att säkerställa integriteten hos "big data" om byggstenarna i våra kromosomer, genetiskt material som kallas kromatin. Kromatin – en kombination av DNA och protein – spelar en viktig roll för att kontrollera våra geners aktivitet. När kromatin går fel kan det förvandla en frisk cell till cancer eller bidra till andra sjukdomar.

Genetik och genomik e-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

Forskare kan nu studera kromatin i enskilda celler med hjälp av en banbrytande teknologi som kallas single-cell ATAC-seq, men detta producerar en enorm mängd data, inklusive mycket brus och distorsion. Zangs nya verktyg skär igenom det och räddar forskare från falska ledtrådar och bortkastade ansträngningar.

I de bästa tiderna är storskalig genomisk forskning på enstaka celler som att "jaga efter en nål i en höstack", säger Zang. Men hans nya verktyg kommer att göra det mycket lättare genom att rensa bort mycket dåligt hö.

På det traditionella sättet för dataanalys kan du se vissa mönster som ser ut som riktiga signaler för ett visst kromatintillstånd, men som är falska på grund av den experimentella teknikens fördomar. Sådana falska signaler kan förvirra forskare. Vi har utvecklat en modell för att bättre fånga och filtrera bort sådana falska signaler så att den riktiga nålen vi letar efter lättare kan sticka ut från höet.”

Chongzhi Zang, PhD, beräkningsbiolog vid UVA Center for Public Health Genomics och UVA Health Cancer Center

Om genomikverktyget

Zangs nya verktyg anpassar en modell från talteori och kryptologi som kallas "simplex coding". Han och hans kollegor använde detta för att koda DNA-sekvenser till matematiska former och slutligen omvandla den komplexa genomsekvensen till en mycket enklare matematisk form. Du kan sedan jämföra olika former för att upptäcka distorsion och brus i sekvensdata som inte är lätt att hitta med traditionella metoder.

"Komplexiteten hos DNA-sekvenser ökar exponentiellt när de blir längre. De är svåra att modellera eftersom en typisk datamängd innehåller miljontals sekvenser från tusentals celler", säger Shengen Shawn Hu, PhD, forskare i Zangs labb och huvudförfattare till detta arbete. "Men simplex-kodningsmodellen kan ge en exakt uppskattning av sekvensförvrängningar på grund av dess vackra matematiska egenskap."

Tester av verktyget visade att det var betydligt bättre på att analysera komplexa encellsdata för att karakterisera olika celltyper. Detta är viktigt för både grundläggande biologisk forskning och sjukdomsdiagnostik, där läkare behöver upptäcka små mängder sjukdomsceller i mycket större prover, allt från tiotusentals till miljoner celler.

"Förvrängningarna var inte lätta att hitta eftersom de var sammanvävda med riktiga signaler och gömda i de stora mängderna data. Det kanske inte var en stor sak om folk bara plockade de starkaste signalerna från ett stort antal celler," sa Zang. som nyligen ledde flera andra encelliga genomikforskningar som studerar kranskärlssjukdom och tarmutveckling. "Men när man tittar på encellsdata finns det inte längre någon lågt hängande frukt. Signalerna är alltid svaga på individuell cellnivå, och effekterna av brus och distorsion kan vara katastrofala. Bias-korrigering ignoreras ofta, men kan vara avgörande i encellsdataanalys."

För att göra sitt nya verktyg allmänt tillgängligt utvecklade forskarna gratis programvara med öppen källkod och lade den online. Programvaran finns på https://github.com/zang-lab/SELMA och kl https://doi.org/10.5281/zenodo.7048767.

"Vi hoppas att det här verktyget kan gynna det biomedicinska forskarsamhället när det gäller att studera kromatinbiologi och genomik och i slutändan stödja sjukdomsforskning," sa Zang. "Det är alltid spännande att se hur våra kollegor använder de verktyg vi utvecklar för att göra viktiga vetenskapliga upptäckter i sin egen forskning."

Resultat publicerade

Forskarna publicerade sina resultat i tidskriften Nature Communications. (Artikeln är öppen, vilket betyder gratis att läsa.) Teamet bestod av Shengen Shawn Hu, Lin Liu, Qi Li, Wenjing Ma, Michael J. Guertin, Clifford A. Meyer, Ke Deng, Tingting Zhang och Chongzhi Zang.

Zang ingår i UVA:s institutioner för folkhälsovetenskap, biokemi och molekylär genetik samt biomedicinsk teknik. Institutionen för biomedicinsk teknik är ett samarbete mellan UVA School of Medicine och School of Engineering.

Arbetet stöddes av National Institutes of Health-anslag R35GM133712, K22CA204439 och R35GM128635; National Science Foundation, Grant NSF-796 2048991; University of Pittsburgh Center for Research Computing; UVA Cancer Center; och National Cancer Institute of the NIH, Cancer Center Support Grant P30 CA44579.

Källa:

University of Virginia Health System

Hänvisning:

Hu, SS, et al. (2022) Intrinsic bias-uppskattning för förbättrad analys av bulk- och enkelcellskromatintillgänglighetsprofiler med hjälp av SELMA. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-022-33194-z.

.