Усъвършенстван софтуерен инструмент разкрива нови гени, водещи до рак

Усъвършенстван софтуерен инструмент разкрива нови гени, водещи до рак

Усъвършенстван софтуерен инструмент за анализиране на ДНК последователности от туморни проби откри вероятни нови гени, водещи до рак, в проучване, ръководено от изследователи от Weill Cornell Medicine.

В проучването, публикувано на 26 септември в Nature Communications, изследователите са проектирали софтуер, известен като CSVDriver, за да картографират и анализират местоположенията на големи мутации, известни като структурни варианти (SV), в масиви от данни за туморна ДНК. След това те приложиха инструмента към набор от данни от 2382 генома от 32 различни вида рак и анализираха раковите геноми от различни системи на органи поотделно. Резултатите потвърждават вероятната роля на 47 гена за стимулиране на рака, условно свързват няколко от тях със специфични видове рак за първи път и посочват 26 други гена като вероятни двигатели на рака, въпреки че никога преди не са били свързвани с рак.

„Нашите резултати показват, че CSVDriver може да бъде от голяма полза за общността за изследване на рака, като предоставя нови прозрения за еволюцията на рака, както и потенциални нови цели“, каза водещият автор на изследването д-р Ekta Khurana, доцент по физиология и биофизика и съдиректор на Програмата за генетика и епигенетика на рака в Центъра за ракови заболявания Meyer към Weill Cornell Medicine.

Първият автор на изследването е д-р Александър Мартинез-Фундихели, преподавател по физиология и биофизика в Weill Cornell Medicine и член на лабораторията Khurana.

Раковите заболявания обикновено възникват и прогресират до по-голяма злокачественост, когато се появят мутации на ДНК в една клетка, ефективно премахвайки или отменяйки обичайните спирачки пред клетъчното делене. Раковите биолози са каталогизирали стотици от тези причиняващи рак мутации през последните няколко десетилетия и много от тях сега са обект на лекарствено лечение. Но откриването на мутациите, причиняващи рак, далеч не е завършено.

По-голямата част от мутациите в раковите клетки не са драйверни мутации. Те са така наречените пътнически или фонови мутации, които не насърчават туморния растеж или оцеляването. Тези пътнически мутации са разпространени в целия геном и може да бъде трудно да се разграничат драйверните мутации сред целия този „фонов шум“. Изследователите са постигнали значителен напредък в сортирането на шофьори и пътници в най-простия клас ДНК мутации, точкови мутации, известни също като варианти с единичен нуклеотид. Но те са постигнали по-малък напредък при SV, които са по-големи, по-сложни мутации, включително делеции и допълнителни копия на понякога дълги сегменти от ДНК.

В новото проучване изследователите разработиха CSVDriver, за да анализират набори от данни за SVs в раковите геноми, за да разкрият вероятни причини за рак.

Общата идея беше да се моделира разпределението на фоновите мутации, които бихме очаквали за даден тип рак и след това да се идентифицират, като възможни двигателни места, региони, където мутациите се появяват по-често от очакваното при голяма част от пациентите.

Д-р Александър Мартинез-Фундихели, преподавател по физиология и биофизика, Weill Cornell Medicine

Електронна книга по генетика и геномика

Компилация от най-добрите интервюта, статии и новини от последната година. Изтеглете копие днес

CSVDriver представлява напредък в сравнение с предишните усилия в тази област, тъй като моделира очаквания SV фон по начин, който взема предвид специфични за тъканта фактори, които могат да повлияят на този фон, като: B. триизмерното сгъване на ДНК.

Като цяло, анализът идентифицира като предполагаеми двигатели на рака в рамките на големия набор от данни за SV 53 гени, кодиращи протеини, три ДНК сегмента, които кодират регулаторни РНК, и 24 места, известни като „подобрители“, защото те привличат протеини на транскрипционния фактор, които повишават активността на други гени. Много от тези заподозрени вече са известни като двигатели на рака от предишни разследвания, така че резултатите потвърдиха алгоритъма в това отношение.

Въпреки това, CSVDriver също така демонстрира стойността си като инструмент за откриване, като разкри някои известни гени, свързани с рака, като вероятни двигатели на ракови заболявания, с които преди това не са били свързани, като гена DMD при рак на хранопровода и NF1 при рак на яйчниците. В допълнение, резултатите също подчертават 26 гена, които преди това не са били свързани с рака, като вероятни двигатели на рака.

„Това са констатации, които могат да бъдат проследени с по-нататъшни изследвания в мокри лаборатории и животински модели, за да се изследват ефектите от мутациите в тези гени и които от своя страна могат да доведат до разработването на нови лечения за рак, насочени към тези мутации“, каза д-р Хурана, който също е научен сътрудник на WorldQuant Foundation в Weill Cornell Medicine.

Повечето от геномите, анализирани в проучването, идват от първични ракови заболявания, но д-р Khurana и Martinez-Fundichely и техните колеги сега планират да използват CSVDriver, за да разкрият двигателите на напреднал, метастатичен рак, който носи най-лошите прогнози и има малко ефективни лечения.

източник:

Медицина на Weill-Cornell

Справка:

Martinez-Fundichely, A., et al. (2022) Моделиране на тъканно-специфична близост на точката на прекъсване на структурни вариации от цели геноми за идентифициране на драйвери за рак. Общуване с природата. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

.