Pokročilý softwarový nástroj odhaluje nové geny způsobující rakovinu

Pokročilý softwarový nástroj odhaluje nové geny způsobující rakovinu

Pokročilý softwarový nástroj pro analýzu sekvencí DNA ze vzorků nádorů objevil ve studii, kterou vedli vědci z Weill Cornell Medicine, pravděpodobně nové geny způsobující rakovinu.

Ve studii publikované 26. září v Nature Communications výzkumníci navrhli software známý jako CSVDriver pro mapování a analýzu umístění velkých mutací, známých jako strukturální varianty (SV), v souborech dat nádorové DNA. Poté tento nástroj aplikovali na datový soubor 2 382 genomů z 32 různých typů rakoviny a samostatně analyzovali genomy rakoviny z různých orgánových systémů. Výsledky potvrdily pravděpodobnou roli 47 genů způsobující rakovinu, poprvé předběžně spojily několik z nich se specifickými rakovinami a poukázaly na 26 dalších genů jako pravděpodobné řidiče rakoviny, i když nikdy předtím nebyly spojeny s rakovinou.

"Naše výsledky ukazují, že CSVDriver by mohl být velkým přínosem pro komunitu zabývající se výzkumem rakoviny tím, že poskytne nové pohledy na vývoj rakoviny a také potenciální nové cíle," řekla hlavní autorka studie Dr. Ekta Khurana, docentka fyziologie a biofyziky a spoluředitelka programu genetiky a epigenetiky rakoviny v Meyer Cancer Center ve Weill Cornell Medicine.

Prvním autorem studie byl Dr. Alexander Martinez-Fundichely, lektor fyziologie a biofyziky na Weill Cornell Medicine a člen Khurana Laboratory.

Rakovina typicky vzniká a postupuje do větší malignity, když se mutace DNA objeví v jediné buňce, čímž účinně odstraní nebo potlačí obvyklé brzdy buněčného dělení. Rakovinní biologové za posledních několik desetiletí katalogizovali stovky těchto rakovinotvorných mutací a mnohé jsou nyní cílem léčby léky. Ale objev rakovinotvorných mutací není zdaleka úplný.

Naprostá většina mutací v rakovinných buňkách nejsou řidičské mutace. Jsou to takzvané mutace cestujících nebo pozadí, které nepodporují růst nádoru ani přežití. Tyto mutace cestujících jsou rozšířeny po celém genomu a může být obtížné rozlišit mutace řidiče uprostřed toho všeho „hluku na pozadí“. Vědci výrazně pokročili při třídění řidičů a cestujících v nejjednodušší třídě mutací DNA, bodových mutacích, známých také jako varianty s jedním nukleotidem. Udělali však menší pokrok u SV, což jsou větší, složitější mutace, včetně delecí a extra kopií někdy dlouhých segmentů DNA.

V nové studii výzkumníci vyvinuli CSVDriver k analýze datových souborů SV v genomech rakoviny, aby odhalili pravděpodobné faktory rakoviny.

Obecnou myšlenkou bylo modelovat distribuci mutací na pozadí, které bychom očekávali u daného typu rakoviny, a poté identifikovat jako možná místa řidiče regiony, kde se mutace vyskytují u velké části pacientů častěji, než se očekávalo.

Dr. Alexander Martinez-Fundichely, lektor fyziologie a biofyziky, Weill Cornell Medicine

Elektronická kniha Genetika a genomika

Kompilace top rozhovorů, článků a novinek za poslední rok. Stáhněte si kopii ještě dnes

CSVDriver představuje pokrok oproti předchozím snahám v této oblasti, protože modeluje očekávané pozadí SV způsobem, který bere v úvahu tkáňově specifické faktory, které mohou toto pozadí ovlivnit, jako jsou: B. trojrozměrné skládání DNA.

Celkově analýza identifikovala jako domnělé faktory rakoviny v rámci velkého souboru dat SV 53 genů kódujících proteiny, tři segmenty DNA, které kódují regulační RNA, a 24 míst známých jako „zesilovače“, protože přitahují proteiny transkripčních faktorů, které zvyšují aktivitu jiných genů. O mnoha z těchto podezřelých bylo již známo, že jsou řidiči rakoviny z předchozích vyšetřování, takže výsledky v tomto ohledu potvrdily algoritmus.

CSVDriver však také prokázal svou hodnotu jako nástroj pro objevování odhalením některých známých genů souvisejících s rakovinou jako pravděpodobných hybatelů rakoviny, se kterou dříve nebyly spojeny, jako je gen DMD u rakoviny jícnu a NF1 u rakoviny vaječníků. Kromě toho výsledky také zdůraznily 26 genů, které dříve nebyly spojeny s rakovinou, jako pravděpodobné faktory rakoviny.

"Toto jsou zjištění, která mohou být následována dalšími studiemi v mokré laboratoři a na zvířecích modelech, aby se prozkoumaly účinky mutací v těchto genech, a které by zase mohly vést k vývoji nových způsobů léčby rakoviny, které se zaměřují na tyto mutace," řekl Dr. Khurana, který je také výzkumným pracovníkem WorldQuant Foundation ve Weill Cornell Medicine.

Většina genomů analyzovaných ve studii pocházela z primárních rakovin, ale Dr. Khurana a Martinez-Fundichely a jejich kolegové nyní plánují použít CSVDriver k odhalení řidičů pokročilé metastatické rakoviny, která nese nejhorší prognózy a má málo účinných léčebných postupů.

Zdroj:

Weill-Cornellova medicína

Odkaz:

Martinez-Fundichely, A., a kol. (2022) Modelování blízkosti tkáňově specifického bodu zlomu strukturálních variací z celých genomů k identifikaci řidičů rakoviny. Komunikace přírody. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

.